DNA甲基化異常變化對阿爾茲海默病神經(jīng)元退行性病變的影響及意義.pdf

1、阿爾茲海默病(Alzheimer's disease，AD)是對人類健康影響最為巨大的神經(jīng)退行性疾病之一，也是老年癡呆最為主要的類型之一。AD的致病機理復(fù)雜，其發(fā)生和發(fā)展受到多重遺傳和環(huán)境風(fēng)險因素的共同作用，目前尚無有效的預(yù)防及治療措施。越來越多的研究表明表觀遺傳調(diào)控在AD疾病進程中扮演重要角色。DNA中胞嘧啶的甲基化是目前研究的最為深入的表觀遺傳調(diào)控機制之一，甲基化失調(diào)與疾病的發(fā)生和發(fā)展廣泛相關(guān)。近年來發(fā)現(xiàn)的TET家族蛋白可催化5-甲

2、基胞嘧啶（5-methylcyto sine，5mC）生成5-羥甲基胞嘧啶（5-hydroxymethylcytosine，5hmC），被認(rèn)為參與了主動去甲基化過程。在疾病的機理研究中，甲基化動態(tài)調(diào)控的作用逐漸被重視。已有一系列研究報道了在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)現(xiàn)了DNA甲基化失調(diào)現(xiàn)象。
　　本研究以APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因AD小鼠作為動物模型，探討了在AD病理發(fā)生發(fā)展過程中，不同腦區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞中DNA甲基化和去甲基化變化狀態(tài)。結(jié)果表明

3、正常野生型小鼠各個腦區(qū)神經(jīng)元細(xì)胞中的5hmC總體水平都會隨著年齡而增加;但是，AD小鼠大腦的額葉皮層和海馬等特定區(qū)域發(fā)現(xiàn)有5hmC丟失現(xiàn)象。原代培養(yǎng)的AD小鼠神經(jīng)元中也檢測到與野生型神經(jīng)元不同的5hmC和5mC水平變化;Aβ寡聚物處理SH-SY5Y誘導(dǎo)分化的神經(jīng)元后也觀察到類似現(xiàn)象。為進一步探究其原因，我們檢測了5hmC水平變化明顯的相關(guān)腦區(qū)的TET酶蛋白轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn):AD模型小鼠與正常小鼠相比，Tet基因在額葉皮層、頂葉皮