2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、以心肌肥厚和心臟纖維化為特征的心臟異常重構(gòu)是高血壓心臟病的核心病理改變,是造成慢性心力衰竭的主要原因。心肌肥厚是指心臟在遺傳、環(huán)境或生理病理因素作用下,為了適應(yīng)心臟泵血做功增加而出現(xiàn)的心臟重量和體積增加,它不僅包含心肌細(xì)胞的肥大,而且伴有心臟間質(zhì)的改變。TRB3作為Tribbles家族成員之一,參與包括器官纖維化、癌癥及心血管等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展并調(diào)節(jié)代謝、細(xì)胞分化、凋亡、應(yīng)激和膠原表達(dá)等生理過程。新近研究證明,抑制TRB3可改善小鼠

2、心肌病癥狀,降低心肌纖維化與脂質(zhì)浸潤,下調(diào)炎癥水平。我們前期發(fā)現(xiàn)TRB3在肥厚心肌細(xì)胞以及心肌浸潤細(xì)胞中高表達(dá)?;谝陨侠碚摵脱芯拷Y(jié)果,本文進(jìn)一步對TRB3是否能夠介導(dǎo)高血壓心肌重構(gòu)及可能的機制進(jìn)行了探討。具體內(nèi)容主要分為以下兩部分:
  1.TRB3介導(dǎo)高血壓心肌重構(gòu)的作用機制。
  我們采用了腹主動脈狹窄(AAC)誘導(dǎo)的高血壓性心肌肥厚模型進(jìn)行試驗和驗證,結(jié)果發(fā)現(xiàn),壓力負(fù)荷型心肌肥厚小鼠心臟中高表達(dá)TRB3,干擾TRB3

3、后可以改善心肌肥厚以及心臟纖維化程度。此外,我們還發(fā)現(xiàn)心臟過表達(dá)TRB3后上調(diào)心肌P53含量,且大量表達(dá)的P53主要分布于胞漿,干擾TRB3后P53的含量也隨之降低。說明胞漿中的P53與TRB3的關(guān)系密切,提示TRB3可能與P53之間存在相百作用。激光共聚焦實驗和免疫共沉淀的方法證實在心肌組織內(nèi)TRB3與P53存在蛋白質(zhì)的相互作用,且P53和TRB3的C端和KD端結(jié)構(gòu)域有明顯的相互作用。胞外的P53的一個重要的生理功能就是參與調(diào)節(jié)線粒體

4、自噬特異性通路,保持細(xì)胞氧化應(yīng)激信號穩(wěn)態(tài),由此我們推測TRB3通過上調(diào)胞漿中P53的含量進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞線粒體自噬?;谝陨霞僬f,我們檢測了心肌原代細(xì)胞過表達(dá)TRB3后線粒體自噬的變化情況。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)心肌細(xì)胞過表達(dá)TRB3后,LC3和Tom20在細(xì)胞中的共聚積現(xiàn)象減弱,并且TRB3后可通過Nix途徑抑制線粒體自噬,并引發(fā)心肌組織內(nèi)線粒體氧化損傷。
  2.阻斷TRB3/p62相互作用防治高血壓心肌肥厚。
  實驗室前期發(fā)現(xiàn)TRB

5、3可與自噬過程中重要的“貨車蛋白”P62結(jié)合,并且通過干擾P62的降解引發(fā)多種細(xì)胞的功能紊亂。針對TRB3這一靶點,實驗室構(gòu)建了多肽Pep2-A2,該多肽可以有效干擾TRB3與P62相互作用,同時也可有效地降低細(xì)胞內(nèi)TRB3和P62的表達(dá)。為了驗證多肽Pep2-A2對心肌肥厚的治療作用我們利用腹主動脈狹窄誘導(dǎo)的壓力負(fù)荷型心肌肥厚小鼠模型對其藥效學(xué)進(jìn)行探討。我們發(fā)現(xiàn)壓力負(fù)荷型心肌肥厚小鼠心臟出現(xiàn)明顯的心肌肥厚病理特征并伴隨著IL-6、IL

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