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文檔簡介
1、再生障礙性貧血(aplastic anemia,AA)簡稱再障,是一種由生物、藥物、化學制劑、物理輻射等多種因素造成骨髓造血干/祖細胞損傷,最終導致機體造血功能衰竭,以外周血兩系或三系血細胞減少、出血、感染及貧血為常見臨床表現(xiàn)的疾病。因其病因復雜發(fā)病機理尚未完全清楚,故臨床治療難度較大,尤其是重型再障(SAA),是兒童及成人血液系統(tǒng)中常見的難治性疾病之一。再障病因復雜發(fā)病機制尚未清楚,大量可靠文獻研究證實,骨髓造血微環(huán)境缺陷、造血干/祖
2、細胞受損和免疫介導損傷等綜合因素導致了 AA的發(fā)病,上述各種機制干擾患者的正常造血,最終導致骨髓造血功能衰竭。近來更多的研究表明,免疫調(diào)節(jié)功能紊亂T淋巴細胞為主和部分B淋巴細胞過度活化損傷造血細胞而致造血功能的抑制,在再障的發(fā)病中起著至關重要的作用。文獻報道60-70%左右的再障患者應用抗淋巴細胞球蛋白(ALG)/抗胸腺球蛋白(ATG)及環(huán)孢霉素(CsA)等免疫抑制劑治療有效,提示以淋巴細胞表達水平異常為主的免疫功能紊亂介導的造血抑制是
3、再障發(fā)病不能否定的重要原因。
近幾年來Th22細胞引起較多學者的廣泛關注,它在炎癥性、自身免疫性及血液腫瘤等疾病的發(fā)生發(fā)展中均起著重要作用,Th22細胞的表型分子為CCR6+CCR4+CCR10+,其關鍵轉(zhuǎn)錄因子是AHR。Th22主要分泌IL-22,還可分泌IL-10、IL-6、IL-13等多種細胞因子,不產(chǎn)生IFN-γ、IL-4和IL-17,是獨立于Th1、Th2和Th17的效應性T細胞的新亞群,其功能主要通過IL-22實現(xiàn)
4、。
Th22細胞主要參與皮膚的自穩(wěn)調(diào)節(jié)和病理狀態(tài)改變。在正常情況下,Th22細胞與Tre g細胞、Th17細胞及其他T淋巴細胞亞群互相調(diào)控,使機體免疫處于平衡狀態(tài)。Th22細胞分泌IL-22、TNF-a等細胞因子,其中IL-22作為Th22細胞的主要效應因子,能激活殺傷性T細胞并刺激NK細胞增殖,而TNF-a則能通過上調(diào)Fas與Fasl膜表面分子,介導髓系造血細胞凋亡。有研究表明在AA患者中Th22細胞表達水平明顯高于對照組,
5、重型組高于慢性再障組,且AA患者治療前后網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、中性粒細胞的絕對值均與Th22細胞的表達水平呈明顯負相關,提示Th22細胞可能在AA發(fā)病中起著抑制造血的角色。另有研究發(fā)現(xiàn)在經(jīng)臍血干細胞移植和免疫抑制療法治療后I L-22水平較前下降,患者造血功能恢復,更證實了IL-22在AA抑制造血中扮演著重要的角色,并認為在AA患者中可能存在Th22和Th17細胞表達水平失衡與AA發(fā)生有著密切的關系。
調(diào)節(jié)性T細胞(regulato
6、ry T cells,Treg)是人和動物體內(nèi)最為重要的一個具有免疫調(diào)節(jié)功能的T細胞亞群,分化來源包含CD4+ T細胞、CD8+T細胞、CD4-CD8-T細胞及部分原始T細胞等。Treg細胞在體內(nèi)通過細胞接觸和分泌抑制性免疫分子等途徑來實現(xiàn)抑制免疫和誘導免疫耐受,在維持自身免疫防御和調(diào)節(jié)免疫平衡中起著重要作用,而且在自身免疫性疾病、腫瘤、移植耐受或者是病原體感染等免疫反應調(diào)節(jié)中發(fā)揮著不可替代的作用。而TGF-β可以通過降低胸腺內(nèi)促凋亡分
7、子Bim、Bak和Bax,升高抗凋亡分子Bcl-2的表達水平,從而減少已分化nTre g細胞凋亡,并在維持nTre g細胞胸腺內(nèi)發(fā)育和外周存活中起著重要作用。Treg細胞在AA患者中表達水平降低和存在細胞功能缺陷早已被證實,研究發(fā)現(xiàn)在各種自身免疫性疾病、血液系統(tǒng)疾病中TGF-β表達水平也明顯低于正常且與Treg細胞表達水平有較高的相關性,這提示TGF-β作為Treg細胞的效應分子在上述疾病中也發(fā)揮著重要作用。
在AA患者中Th
8、22細胞及IL-22表達水平高于正常,而Tre g細胞及TGF-β表達水平明顯降低,Treg及其細胞因子在AA發(fā)病中起著保護性作用,TGF-β能抑制Th22細胞分化,在AA患者中Th22、Treg細胞及其細胞因子表達水平均有異常,上述兩類細胞在AA發(fā)病中有怎樣的變化,及兩者表達有何關系,國內(nèi)尚無文獻報道。
目的:
本研究應用流式細胞術、酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)的方法分別檢測重型再障(SAA)和慢性再障(CAA)患兒
9、及健康兒童外周血中Th22和Treg細胞及其血漿中細胞因子IL-22、TGF-β的表達水平,探討上述兩種細胞及其細胞因子之間的相互關系及在再障患兒免疫調(diào)節(jié)紊亂中可能發(fā)揮的作用,為揭示再生障礙性貧血的發(fā)病機制提供新的啟示,并為未來治療再障探索潛在的靶點。
材料和方法:
1.研究對象
收集鄭州大學第一、第三附屬醫(yī)院2013年6月至2014年8月住院再障患兒53例,其中重型再障(SAA)患兒18例,男12例,女6
10、例,年齡3~13歲;慢性再障(CAA)患兒35例,男19例,女16例,年齡2~14歲;診斷標準參考小兒再障診療建議[4],被選患兒均系初診,既往均未使用環(huán)孢霉素(CSA)等免疫抑制劑治療或輸血。取本院健康體檢兒童18例為對照組,女8例,男10例,年齡4~15歲。各組之間性別、年齡差異無統(tǒng)計學意義。
2.方法
應用流式細胞術檢測外周血中Th22和CD4+CD25+CD127lowTreg細胞的表達水平;應用酶聯(lián)免疫吸附
11、法檢測外周血血漿中IL-22、TGF-β的濃度。
3.統(tǒng)計學原理
采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析,所有原始數(shù)據(jù)均進行方差齊性檢驗,所有數(shù)據(jù)結(jié)果均以均數(shù)±標準差((x)±s)表示,多樣本均數(shù)間比較采用單因素方差分析(one-way ANOVA),組間比較分析采用LSD-t法,各變量之間的相關性分析采用Pearson相關檢驗,以a=0.05為檢驗水準。
結(jié)果:
1.SAA組患兒外周血中Th2
12、2細胞表達水平高于CAA組(P<0.05),兩組均高于健康對照組(P<0.05);SAA組患兒外周血中CD4+CD25+CD127low細胞(Treg)表達水平低于CAA組(P<0.05),兩組均低于健康對照組,差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
2.SAA組患兒外周血血漿中IL-22濃度高于CAA組(P<0.05),兩組均高于健康對照組(P<0.05);SAA組外周血血漿中TGF-β低于健康對照組(P<0.05),兩組均
13、低于對照組,差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。
3.相關性分析
(1)AA患兒外周血中Th22細胞比例與IL-22血漿濃度(r=0.78,p<0.05)呈正相關,與CD4+CD25+CD127low細胞(Treg細胞)比例(r=-0.53,p<0.05)呈負相關;Tre g細胞比例與TGF-β血漿濃度(r=0.46,p<0.05)呈正相關。
?。?)AA患兒外周血血紅蛋白與Th22細胞(r=-0.31,p
14、<0.05)及血漿IL-22(r=-0.34,p<0.05)呈負相關,與外周血 CD4+CD25+CD127low細胞的表達(r=0.54,p<0.05)及TGF-β血漿濃度(r=0.59, p<0.05)均呈正相關。
結(jié)論:
1.AA患兒外周血中Th22細胞及IL-22表達水平高于正常兒童,AA患兒外周血中Tre g細胞及TGF-β表達水平低于正常兒童。
2.在AA患兒中可能存在Th22細胞與Tre g細
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