雌激素受體GPER在乳腺癌中的研究現(xiàn)狀.pdf

1、我們通常認(rèn)為細(xì)胞對于雌激素及其類似物所產(chǎn)生的細(xì)胞反應(yīng)，是由以ERα和ERβ為主的經(jīng)典的核受體介導(dǎo)的。這些受體除了介導(dǎo)細(xì)胞的基因組效應(yīng)，還介導(dǎo)一系列“快速”細(xì)胞反應(yīng)，包括cAMP的合成和鈣離子的動員等。除了經(jīng)典的雌激素核受體，通過既往10多年的研究和文獻(xiàn)記錄，已經(jīng)確定一種7次跨膜的G蛋白偶聯(lián)受體GPER（曾稱為GPR30），在雌激素的快速作用方面以及細(xì)胞的基因表達(dá)方面具有一定的功能。該受體的cDNA有多處來源。眾多研究團隊在后續(xù)的研究中陸

2、續(xù)發(fā)現(xiàn)，雌激素介導(dǎo)的ERK1/2的快速激活和cAMP的激活，都需要GPER的表達(dá)。多種GPER選擇性激動劑以及GPER選擇性拮抗劑也相繼被發(fā)現(xiàn)。
　　到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的GPER的作用幾乎涉及每一個生理系統(tǒng)，特別是其在激素敏感的惡性腫瘤當(dāng)中發(fā)揮著重要作用。傳統(tǒng)雌激素受體(ERα與 ERβ)以及雌激素是影響乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等多種激素敏感性腫瘤生物學(xué)行為的重要因素。內(nèi)分泌治療是乳腺癌綜合治療中的重要組成部分，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑

3、（ selective estrogen receptor modulators,SERMs）用于拮抗乳腺癌的雌激素信號已經(jīng)有數(shù)十年的歷史，然而對于ER（-）尤其是三陰性的乳腺癌患者而言，尋找一個新的內(nèi)分泌治療靶點來提高病人的臨床預(yù)后顯得尤為關(guān)鍵。而新型雌激素受體GPER的發(fā)現(xiàn)，為我們進一步探究雌激素刺激乳腺癌細(xì)胞進展的機制及乳腺癌內(nèi)分泌靶向治療提供了新的方向和思路。GPER廣泛存在于多種不同的組織細(xì)胞中，但目前對GPER的細(xì)胞內(nèi)定位尚

4、沒有得到統(tǒng)一的結(jié)論，總體來說，目前大多數(shù)觀點偏向于認(rèn)為GPER定位于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上。GPER在細(xì)胞內(nèi)主要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括EGFR/MAPK通路、AC/cAMP/PKA通路、EGFR/STAT3通路、PI3K/AKT通路等，其在乳腺癌細(xì)胞中通過復(fù)雜的分子機制參與了細(xì)胞增值、遷移及腫瘤血管生成的過程。
　　通過眾多的研究我們發(fā)現(xiàn)雌激素的刺激導(dǎo)致了 TAM耐藥的細(xì)胞中GPER表達(dá)的上調(diào)，反過來又增加了細(xì)胞對于GPER激動劑的敏感性和反應(yīng)

5、性，由此證明GPER和乳腺癌TAM耐藥存在重要的相關(guān)性。而在體外TNBC細(xì)胞系 MDA-MB-468與 MDA-MB-436中發(fā)現(xiàn)，雌激素可活化 GPER及其下游的EGFR/ERK信號通路，促進通路下游cyclin D1/A、Bcl-2、c-fos等基因表達(dá)，參與TNBC細(xì)胞增殖、細(xì)胞周期與凋亡調(diào)控、細(xì)胞遷移與侵襲。
　　綜上，盡管GPER在乳腺癌中的作用仍存在爭議，但至少目前已有研究結(jié)果表明，針對GPER信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路創(chuàng)造新型藥物