肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌根治性切除的預(yù)后影響因素和術(shù)中淋巴結(jié)清掃意義的分析.pdf

1、研究背景和目的:
　　肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma ICC)，是來(lái)源于肝內(nèi)膽管二級(jí)分支及以上的惡性腫瘤，既往將其與原發(fā)性肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma HCC)認(rèn)作為原發(fā)性肝癌的兩種類型。然而現(xiàn)在越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，ICC從發(fā)生來(lái)源、生長(zhǎng)方式、浸潤(rùn)傾向、轉(zhuǎn)移特點(diǎn)、影像學(xué)表現(xiàn)、治療及預(yù)后上與原發(fā)性肝細(xì)胞癌都存在較大的差異，因而目前傾向于對(duì)ICC進(jìn)行獨(dú)立研究

2、。AJCC(American Joint CommitteeOn Cancer)7版已經(jīng)將ICC進(jìn)行了獨(dú)立的TNM分期，關(guān)于ICC預(yù)后預(yù)判的獨(dú)立模型也已有初步的探索研究，這些都符合將其作為一種獨(dú)立疾病的認(rèn)識(shí)。
　　目前ICC的主要治療方式包括:手術(shù)切除、局部治療、全身化療、放射治療。其中手術(shù)治療的方式包括:根治性的開(kāi)腹手術(shù)切除、腹腔鏡手術(shù)切除;局部治療的方式包括:肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(Transarterial chemoemboli

3、zation TACE)、射頻消融術(shù)(Radiofrequency ablation RFA)和微波消融術(shù)(Microwave ablation MWA)，其中腹腔鏡同時(shí)可用于探查和輔助診斷。由于ICC對(duì)放療及全身化療敏感性不高，因而放化療常作為晚期失去手術(shù)機(jī)會(huì)或復(fù)發(fā)不可再手術(shù)患者的輔助治療或姑息性治療手段。根治性手術(shù)切除則是目前公認(rèn)的能夠改善預(yù)后，取得較好效果的外科治療方式。
　　但值得注意的是，與HCC不同，ICC發(fā)生肝臟周圍

4、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的傾向性十分明顯。大量研究報(bào)道，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是引起ICC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，影響長(zhǎng)期生存最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因而，若術(shù)前評(píng)估腫瘤可以被根治性切除，同時(shí)淋巴結(jié)無(wú)轉(zhuǎn)移證據(jù)的患者是可能從根治性手術(shù)治療中獲益的。然而目前的術(shù)前檢查手段當(dāng)中，并沒(méi)有對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷具有高準(zhǔn)確度和敏感度的方法，所以ICC的根治性手術(shù)治療過(guò)程中除腫瘤本身的切除以外，相關(guān)區(qū)域內(nèi)淋巴結(jié)情況的探查和清掃切除越來(lái)越得到外科領(lǐng)域的重視。在目前研究過(guò)程中逐漸認(rèn)識(shí)

5、到，淋巴結(jié)的腫大原因多樣，炎癥、腫瘤轉(zhuǎn)移均可導(dǎo)致，但含腫瘤細(xì)胞的淋巴結(jié)卻不一定完全呈腫大狀態(tài)，所以根據(jù)術(shù)中經(jīng)驗(yàn)性探查結(jié)果來(lái)決定是否進(jìn)行淋巴結(jié)的摘除活檢或清掃似乎并不可靠，可能存在遺留含腫瘤轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)于患者體內(nèi)的風(fēng)險(xiǎn)。常規(guī)進(jìn)行術(shù)中淋巴結(jié)清掃似乎更為穩(wěn)妥，目前有研究認(rèn)為，其能夠?yàn)轭A(yù)后判斷、疾病分期提供有價(jià)值的信息，但爭(zhēng)議點(diǎn)在于積極的常規(guī)淋巴結(jié)清掃是否能確實(shí)改善患者預(yù)后，使患者獲益。所以對(duì)于術(shù)前評(píng)估可行根治性切除（R0切除）的ICC患者，是

6、否應(yīng)在手術(shù)中常規(guī)進(jìn)行淋巴結(jié)清掃值得進(jìn)一步研究。為此本研究對(duì)行R0切除的ICC患者進(jìn)行了回顧性分析研究，觀察與該類患者預(yù)后生存相關(guān)的影響因素（包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和生存中的影響作用），分析術(shù)中行淋巴結(jié)清掃對(duì)患者預(yù)后的影響，分析與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的影響因素，主要探究常規(guī)淋巴結(jié)清掃是否具有臨床意義。
　　研究方法:
　　本研究回顧性收集2010年1月至2015年12月在第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院診斷為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌

7、(ICC)，并接受手術(shù)治療的患者病例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)術(shù)前檢查無(wú)明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)，肝內(nèi)病灶行根治性切除者(2)術(shù)后病理證實(shí)為ICC者(3)術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)可疑淋巴結(jié)，則進(jìn)行淋巴結(jié)清掃者。剔除標(biāo)準(zhǔn):(1)非根治性切除者（姑息性切除或術(shù)后病理切緣陽(yáng)性患者）(2)僅行可疑淋巴結(jié)摘除活檢者(3)病例資料缺失及失訪者。(4)死亡原因與疾病本身無(wú)關(guān)者。最終納入患者265例(132例行術(shù)中淋巴結(jié)清掃)。
　　根治性切除定義:完整切除肝內(nèi)腫瘤病灶，

8、術(shù)后病理證實(shí)肝內(nèi)腫瘤病灶切緣陰性，術(shù)中探查淋巴結(jié)可疑則行淋巴結(jié)清掃。
　　淋巴結(jié)清掃范圍定義:至少包括肝動(dòng)脈周圍、肝十二指腸韌帶內(nèi)淋巴結(jié)，可包括肝胃韌帶內(nèi)、胰頭周圍淋巴結(jié)。
　　收集納入病例的術(shù)前臨床資料（性別、年齡、乙肝病史、丙肝病史、膽道術(shù)史、糖尿病史、高血壓病史、術(shù)前AFP水平、術(shù)前CEA水平、術(shù)前CA-199水平、術(shù)前TB值、術(shù)前ALT值等）;術(shù)中情況（腫瘤大小、腫瘤周邊子灶有無(wú)、血管侵犯有無(wú)、肝門阻斷時(shí)間、術(shù)中出血

9、量等）以及術(shù)后病理資料（腫瘤定性、腫瘤分化程度、腫瘤切緣狀態(tài)、淋巴結(jié)病理結(jié)果）以及患者術(shù)后隨訪資料。
　　主要采用Cox單因素分析法對(duì)預(yù)后影響因素進(jìn)行單因素分析，以P＜0.05為標(biāo)準(zhǔn)，具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義因素納入多因素分析，風(fēng)險(xiǎn)比(HR)表達(dá)其為危險(xiǎn)或保護(hù)因素。采用Kaplan-Meier生存分析法及傾向性配對(duì)分析法(PSM)，分析術(shù)后生存情況并繪制相關(guān)生存曲線，采用log-rank法校驗(yàn)生存率，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用卡方檢

10、驗(yàn)分析術(shù)后并發(fā)癥差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用logistic回歸分析法分析淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)影響因素，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　研究結(jié)果:
　　截至2015年12月，在265例患者中，觀察到復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移者共196例(74.0％)，死亡151例(57.0％)，中位隨訪時(shí)間33.5個(gè)月。全部患者1、2、3年無(wú)瘤生存率:50％、29％、20％，中位無(wú)瘤生存時(shí)間11.9個(gè)月;1、2、3年總生存率77％、47％、3

11、6％，總中位生存時(shí)間22.8個(gè)月。對(duì)預(yù)后影響因素進(jìn)行Cox多因素分析的研究結(jié)果顯示，影響患者無(wú)瘤生存的因素有:糖尿病史(P=0.03，HR1.626)、術(shù)前CA-199高水平(P=0.002，HR1.001)、腫瘤直徑≥5cm(P=0.034，HR1.410)、腫瘤周邊子灶(P=0.012，HR1.617)、淋巴結(jié)清掃(P=0.001; HR0.451);影響患者總體生存的因素有:術(shù)前CA-199高水平(P=0.015，HR1.001)

12、、腫瘤直徑≥5cm(P=0.009，HR1.639)、血管侵犯(P=0.007; HR2.526)、淋巴結(jié)清掃(P=0.001; HR0.396)。
　　分組對(duì)比結(jié)果:（一）PSM前:清掃組132例（復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者79例，占該組59.8％，占總體29.8％，淋巴結(jié)病理診斷陽(yáng)性者52例），未清掃組133例（復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者117例，占該組87.9％，占總體44.2％）。(1)無(wú)瘤生存情況比較:1、2、3年無(wú)瘤生存率:清掃組65％、41％、

13、30％，未清掃組36％、18％、12％，(P=0.001)，中位無(wú)瘤生存時(shí)間:清掃組18.0個(gè)月，未清掃組9.0個(gè)月;(2)總體生存情況比較:1、2、3年總生存率:清掃組86％、66％、51％，未清掃組69％、32％、24％，(P=0.001)。中位總生存時(shí)間:清掃組42.0個(gè)月，未清掃組17.0個(gè)月。（二）PSM后:清掃組77例，未清掃組77例。(1)無(wú)瘤生存情況比較:1、2、3年無(wú)瘤生存率:清掃組68％、47％、36％，未清掃組31

14、％、13％、6％，(P=0.001)，中位無(wú)瘤生存時(shí)間:清掃組22.2個(gè)月，未清掃組9.2個(gè)月;(2)總體生存情況比較:1、2、3年總生存率:清掃組91％、75％、56％，未清掃組71％、30％、21％，(P=0.001)。中位總生存時(shí)間:清掃組46.8個(gè)月，未清掃組17.0個(gè)月。
　　剔除清掃組淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，比較清掃組中淋巴結(jié)病理診斷陰性與未清掃患者生存情況:（一）PSM前:清掃淋巴結(jié)陰性組80例，未清掃組133例。(1)無(wú)瘤

15、生存情況:1、2、3年無(wú)瘤生存率:清掃淋巴結(jié)陰性組76％、56％、44％，未清掃組患者36％、18％、12％，(P=0.001)。中位無(wú)瘤生存時(shí)間:清掃淋巴結(jié)陰性組27.9個(gè)月，未清掃組9.0個(gè)月。(2)總體生存情況比較:1、2、3年總生存率:清掃淋巴結(jié)陰性組95％、78％、65％，未清掃組69％、32％、24％，(P=0.001)。中位總生存時(shí)間:清掃淋巴結(jié)陰性組48.0個(gè)月，未清掃組17.0個(gè)月。(3)術(shù)后并發(fā)癥情況比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

16、。（二）PSM后:清掃淋巴結(jié)陰性組50例，未清掃組50例。(1)無(wú)瘤生存情況比較:1、2、3年無(wú)瘤生存率:清掃淋巴結(jié)陰性組77％、60％、52％，未清掃組32％、22％、15％，(P=0.001)，中位無(wú)瘤生存時(shí)間:清掃淋巴結(jié)陰性組38.1個(gè)月，未清掃組9.0個(gè)月;(2)總體生存情況比較:1、2、3年總生存率:清掃淋巴結(jié)陰性組94％、82％、74％，未清掃組68％、40％、28％，(P=0.001)。中位總生存時(shí)間:清掃淋巴結(jié)陰性組54

17、.0個(gè)月，未清掃組18.9個(gè)月。
　　患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的分析中，腫瘤直徑≥5cm(P=0.012，HR1.859)、術(shù)前CA-199高水平(P=0.002，HR2.415)是影響患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　研究結(jié)論:
　　1.對(duì)于接受R0切除的ICC患者，糖尿病史、術(shù)前CA-199高水平、腫瘤直徑≥5cm、腫瘤伴有子灶是影響患者無(wú)瘤生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素;術(shù)前CA-199高水平、腫瘤直徑≥5cm、血管侵犯是影

18、響患者總生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　2.術(shù)中行淋巴結(jié)清掃是接受R0切除的ICC患者術(shù)后生存的保護(hù)因素。
　　3.分組比較的研究結(jié)果顯示，行淋巴結(jié)清掃可使患者預(yù)后得到改善。
　　4.術(shù)前CA-199高水平、腫瘤直徑≥5cm是ICC患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。
　　術(shù)中淋巴結(jié)清掃可以改善ICC患者預(yù)后，同時(shí)獲得淋巴結(jié)病理有助于對(duì)患者的預(yù)后判斷及術(shù)后輔助治療策略的制定。術(shù)前診斷無(wú)明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)，評(píng)估可根治性切除