吉西他濱序貫化放療治療非小細(xì)胞肺癌的療效及不良反應(yīng)的觀察.pdf

1、背景與目的：目前全世界發(fā)病率與死亡率最高的惡性腫瘤之一為肺癌，2013年肺癌在美國的新發(fā)病人數(shù)約為22.8萬例，占所有惡性腫瘤病例數(shù)的13.7％；死于肺癌的病例數(shù)共計(jì)15.9萬左右，占死于惡性腫瘤總病例數(shù)的27.5%；肺癌的發(fā)病率及死亡率都位于全部惡性腫瘤的首位[1]。根據(jù)2014年我國腫瘤登記中心公布數(shù)據(jù)顯示，2010年全國肺癌新發(fā)病例60.59萬左右，是全部惡性腫瘤病例數(shù)的19.59%；死于肺癌的病例數(shù)共計(jì)48.66萬左右，占死于惡

2、性腫瘤病例數(shù)的24.87%，發(fā)病率、死亡率也是排在全部惡性腫瘤的第一位[2]。有統(tǒng)計(jì)顯示非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)為全部肺癌病例的85%左右,因肺癌早期癥狀與體征不明顯且現(xiàn)在尚無比較好的篩查方案，就診的時候有30%-40%的病人為局部晚期，不具備手術(shù)切除的指征[3],臨床上可進(jìn)行手術(shù)者較少,80%的非小細(xì)胞肺癌患者均需要進(jìn)行放療或者化療[4,5]。目前放射治療已經(jīng)作為一種重要的治療方法應(yīng)用于臨床，但是單純放射治療療效并不滿意，這是由于腫

3、瘤為一種全身性疾病，而單純放射治療常常無法消減遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移病灶，這正是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的其中一個根本原因。此外腫瘤組織的細(xì)胞有潛在亞致死損傷性修復(fù)以及亞致死性損傷修復(fù)，另外腫瘤內(nèi)的乏氧細(xì)胞也會對射線產(chǎn)生抵抗。
　　數(shù)十年來許多學(xué)者孜孜不倦地在探索存在放射增敏作用的物質(zhì)，用以提高放療療效。但是由于這些物質(zhì)的治療增益比較低，很多并未能廣泛地應(yīng)用于臨床治療。細(xì)胞修復(fù)劑和咪唑類乏氧細(xì)胞增敏劑是現(xiàn)在醫(yī)學(xué)上公認(rèn)存在較為肯定臨床實(shí)用價值的兩種藥物，其

4、中阿糖胞苷類屬于細(xì)胞修復(fù)劑。吉西他濱（gemcitabine,GEM）為一種人工合成的阿糖胞苷水溶性類似物，具有顯著的細(xì)胞毒和放射增敏效果，可有效提升放療對NSCLC的臨床治療效果，在1996年被美國FDA允許其可作為治療非小細(xì)胞肺癌與胰腺癌等其他惡性腫瘤的一種化療藥物。三維適形放療(three-dimesional conformal radiotherapy，3D-CRT)為現(xiàn)在應(yīng)用較為普遍的臨床放療技術(shù)，能跟隨腫瘤各種形狀的變化，

5、改變照射野的形狀以及照射強(qiáng)度，使腫瘤組織受到教高劑量的均勻照射，另一方面降低正常器官的受照射面積及劑量，從而盡可能增加疾病局部控制率以及降低放射不良反應(yīng)的發(fā)生率[6]。盡管許多前期臨床試驗(yàn)都顯示了吉西他濱可觀的放射增敏效果，但是這個治療模式往往也伴隨著嚴(yán)重的肺毒性反應(yīng)[7]。In-Jae oh等做的一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究對比了紫杉醇/吉西他濱/多西他賽聯(lián)合順鉑同步放化療治療非小細(xì)胞肺癌，結(jié)果顯示三者疾病控制率、中位生存時間相當(dāng)，而放射性肺炎、

6、食管炎的發(fā)生率在吉西他濱組遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于紫杉醇組和多西他賽組[8]。Giroux Leprieur E回顧性分析了47例進(jìn)行放射治療的局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者，發(fā)現(xiàn)在放療之前使用吉西他濱與急性放射性肺炎存在明顯的相關(guān)性，因而建議在放療之前要盡量避免使用吉西他濱進(jìn)行化療[9]。此后的CALGB30105試驗(yàn)[10]顯示吉西他濱（GEM）1.0g/m2和放療同期時發(fā)生了較高的4-5級肺毒性反應(yīng)，從而將其淘汰出同步化療方案。但臨床工作中對于那些已經(jīng)

7、使用了吉西他濱化療之后的非小細(xì)胞肺癌患者能否再行胸部放療，以及行胸部放療引起放射性肺炎的發(fā)生率仍沒有明確的結(jié)論。因此本研究收集2000年1月-2014年12月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院住院診療的86例非小細(xì)胞肺癌序貫吉西他濱化放療患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探索非小細(xì)胞肺癌序貫吉西他濱對肺損傷的影響以及影響的相關(guān)因素。
　　方法：回顧性分析86例使用吉西他濱序貫化放療治療非小細(xì)胞肺癌患者的臨床資料，收集內(nèi)容包括患者的性別、年

8、齡、PS評分、病理類型、臨床分期、使用吉西他濱誘導(dǎo)化療的周期數(shù)及放療相關(guān)數(shù)據(jù)，觀察患者3級以上放射性肺炎等毒副反應(yīng)發(fā)生率和近期及遠(yuǎn)期療效。放射性肺炎和放射性食管炎按照RTOG/EORTC急性放射反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)，放療和化療的毒副反應(yīng)按WHO腫瘤治療毒性反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)。用logistic單因素及多因素分析放射性肺炎的影響因素，并用ROC曲線確定影響因素的預(yù)測價值及臨界值，用壽命表法計(jì)算治療后疾病進(jìn)展時間及總生存率，采用Kaplan-Meier法

9、進(jìn)行生存分析并描繪生存曲線和進(jìn)行Log-rank時序檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)結(jié)果以P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　結(jié)果：本研究主要終點(diǎn)為放射性肺炎發(fā)生率及影響因素，次要終點(diǎn)為有效率、總生存期、局部無進(jìn)展生存期及其余毒副反應(yīng)。3級以上放射性肺炎發(fā)生率（22.1%），單因素分析放射性肺炎發(fā)生率與放療方式、常規(guī)放射治療面積、V20、V30有明顯的相關(guān)性（P＜0.05），與患者年齡、性別、吉西他濱誘導(dǎo)化療1-4個周期、臨床分期、放療劑量（48-

10、70Gy）等因素?zé)o顯著相關(guān)性。Binary Logistic回歸模型多因素對V20、V30分析顯示V20是三維適形、調(diào)強(qiáng)放療組放射性肺炎的獨(dú)立性影響因素。三維適形、調(diào)強(qiáng)放療放射性肺炎發(fā)生率（14.3%）與二維常規(guī)放療放射性肺炎發(fā)生率（36.7%）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。由于13例患者為R0術(shù)后再行化放療，予剔除短期療效評價。剩余73例患者，完全緩解CR0例（0%），部分緩解PR44例（60.3%），疾病穩(wěn)定SD22例（30.1

11、%），疾病進(jìn)展PD7例（9.5%）。中位生存期為15個月，中位疾病進(jìn)展時間為6個月，1年、2年、3年及5年生存率分別為：85%、31%、17%及5%，1年無疾病進(jìn)展時間生存率為35%。二維常規(guī)放療組與三維適形、調(diào)強(qiáng)放療組的中位總生存期和中位無進(jìn)展生存期分別為13個月、16個月和8個月、10個月，兩組比較差異都不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其余毒副反應(yīng)主要表現(xiàn)為放射性食管炎（13.4%），骨髓抑制特別是血小板減少（43%，其中Ⅲ－Ⅳ級

12、19.8%），肝腎功能損傷等，經(jīng)對癥處理均能好轉(zhuǎn)。
　　結(jié)論：1、吉西他濱序貫化放療治療非小細(xì)胞肺癌放射性肺炎的發(fā)生與常規(guī)放療的照射野面積及三維適形、調(diào)強(qiáng)放療的V20有顯著相關(guān)性，將二維照射面積控制在179.5cm2以下，三維適形、調(diào)強(qiáng)放療的V20控制在27.5%以內(nèi)，安全性更高，可為臨床提供優(yōu)化治療計(jì)劃的參考。2、吉西他濱誘導(dǎo)化療4周期以內(nèi)序貫放療治療非小細(xì)胞肺癌放射性肺炎發(fā)生率在可接受范圍內(nèi)，且吉西他濱誘導(dǎo)化療1-4個周期之間