AngⅡ及TGF-β1致心房纖維化的機(jī)制及干預(yù)研究.pdf

1、心房顫動(dòng)（AF）是臨床最常見(jiàn)的心律失常，然而，傳統(tǒng)的藥物治療存在明顯的副作用。臨床及實(shí)驗(yàn)研究均發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)重構(gòu)是AF的重要特征，心房纖維化可改變心房組織的成分及功能，誘導(dǎo)AF。然而，心房纖維化的分子機(jī)制尚未完全清楚。多種信號(hào)通路均參與心房纖維化的進(jìn)程。血管緊張素II(AngII)誘導(dǎo)的心房纖維化被認(rèn)為是AF的潛在病因。同時(shí)，核受體PPAR-γ激動(dòng)劑，吡格列酮（Pio），被認(rèn)為可有效改善心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)。然而，Pio是否能拮抗AngII誘導(dǎo)的心

2、房纖維化及其機(jī)制目前尚不清楚。本論文第一部分，我們發(fā)現(xiàn)，AngII通過(guò)NF-κB/TGF-β1/TRIF/TRAF6信號(hào)通路促進(jìn)心房成纖維細(xì)胞的增殖。同時(shí)，Pio能抑制上述信號(hào)通路，提示，Pio可能通過(guò)抑制上述信號(hào)通路抑制AngII誘導(dǎo)的心房纖維化。另外，目前的研究均已證實(shí)，心房纖維化及心房炎癥均參與AF的發(fā)生發(fā)展。而AngII被認(rèn)為具有細(xì)胞因子樣的特性，且能激活淋巴細(xì)胞。然而，心房成纖維細(xì)胞及巨噬細(xì)胞之間存在怎樣的交叉對(duì)話目前尚不清楚

3、。本論文第二部分，我們發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于竇性心律患者，AF患者的AngII濃度、心房纖維化程度、心房組織中TRIF表達(dá)、巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)程度均顯著增加。同時(shí)，我們還發(fā)現(xiàn)，AngII處理的心房成纖維細(xì)胞可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞趨化，且高表達(dá)巨噬細(xì)胞趨化因子，并呈TRIF依賴(lài)性。同時(shí)，巨噬細(xì)胞還能促進(jìn)心房成纖維細(xì)胞增殖。因此，心房成纖維細(xì)胞與巨噬細(xì)胞之間的相互作用可形成正反饋環(huán)，促進(jìn)心房纖維化。另外，AF與心房纖維化的發(fā)生發(fā)展都獨(dú)立于心室的改變。然而，目前還沒(méi)

4、有能完全抑制心房纖維化的藥物，且針對(duì)心房特異性纖維化的動(dòng)物模型的研究也較少。本論文第三部分，我們發(fā)現(xiàn)，核受體MR拮抗劑，依普利酮（EPL），能抑制TGF-β1轉(zhuǎn)基因小鼠（心房特異性纖維化）的心房纖維化。我們還發(fā)現(xiàn)，TGF-β1處理的成纖維細(xì)胞高表達(dá)纖維化相關(guān)分子，且可被EPL抑制。同時(shí)，TGF-β1處理的成纖維細(xì)胞可能通過(guò)IL-6誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞趨化，而EPL能抑制TGF-β1的這一效應(yīng)。因此，EPL可能通過(guò)抑制TGF-β1/IL-6通路，