阿托伐他汀對大鼠頸動脈粥樣硬化易損斑塊及hs-CRP和MMP-9表達的影響.pdf

1、目的:
　　近年來，隨著我國人口老齡化社會的不斷加快，人們生活水平及工作壓力的提高，腦血管疾病(cerebrovascular disease CVD)的發(fā)生率越來越高，以它高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高死亡率的三大特點給家庭和社會帶來沉重負擔(dān)。動脈粥樣硬化(Atherosclerosis AS)是腦血管疾病的病理基礎(chǔ)，動脈粥樣硬化可以累及全身尤其是彈力型動脈血管，大量的臨床及動物實驗證明頸動脈粥樣硬化能反映所有動脈粥樣硬化的病理特點，頸

2、動脈內(nèi)、中膜厚度（CIMT）的增加是反映全身動脈硬化的最早期最敏感的指標(biāo)之一[1]和觀察動脈粥樣硬化病變的代表性窗口。動脈粥樣硬化斑塊的形成及易損斑塊的脫落、破裂、血小板聚集、血栓的形成是缺血性腦血管病的最主要發(fā)病機制[2]。目前，動脈粥樣硬化形成的機制尚不十分明確，報道的有脂質(zhì)浸潤學(xué)說、氧化應(yīng)激學(xué)說、炎癥反應(yīng)學(xué)說、損傷反應(yīng)學(xué)說、血栓形成學(xué)說、血小板聚集學(xué)說和平滑肌細胞克隆學(xué)說等。隨著國內(nèi)外學(xué)者的不斷研究，認(rèn)為動脈粥樣硬化是上述多個因素

3、共同參與而形成的，并且為了阻止及延緩動脈粥樣硬化及易損斑塊的形成而進行了大量的動物實驗及臨床研究，他汀類藥物是目前應(yīng)用最廣泛最有效的調(diào)脂、穩(wěn)定動脈粥樣斑塊及逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的藥物，阿托伐他汀是目前他汀類藥物中效果最顯著、副作用最小的代表性藥物，常規(guī)劑量阿托伐他?。?0-20mg/天）就有證據(jù)表明可有效增加斑塊的穩(wěn)定性及逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的進程。但是目前對于阿托伐他汀穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化易損斑塊的作用機制尚不十分明確，隨著人們對他汀類藥物

4、的認(rèn)識不斷加深，目前強化劑量的阿托伐他汀在預(yù)防及治療腦血管疾病的研究逐漸得到人們的認(rèn)同。本實驗研究是基于脂質(zhì)浸潤、氧化應(yīng)激及內(nèi)皮損傷等學(xué)說的基礎(chǔ)上，總結(jié)前人的經(jīng)驗，通過多種損傷途徑制造一個簡單、實用、經(jīng)濟的大鼠動脈粥樣硬化模型，給以阿托伐他汀灌胃治療，通過檢測其血脂水平、血漿Hs-CRP、易損斑塊內(nèi)MMP-9的表達及通過解剖頸動脈在顯微鏡下直觀的觀察粥樣硬化血管的組織病理學(xué)變化，來探討阿托伐他汀預(yù)防動脈粥樣硬化的形成、穩(wěn)定及逆轉(zhuǎn)易損斑塊

5、的作用機制及其量效關(guān)系，為臨床干預(yù)提供可靠的依據(jù)。
　　材料與方法:
　　將48只健康雄性清潔級成年Sprague-Dawley(SD)大鼠隨機分為四組（對照組、模型組、常規(guī)劑量治療組、強化劑量治療組，各12只），普通飼料適應(yīng)性喂養(yǎng)一周后，給予模型組及治療組喂養(yǎng)配好的高脂飼料及腹腔定期注射維生素D3針，對照組仍喂養(yǎng)普通飼料，持續(xù)造模14周后，大鼠尾靜脈采血測量血脂及高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)，處死大鼠后手術(shù)切取雙側(cè)頸內(nèi)動

6、脈各1cm，光鏡下觀察頸內(nèi)動脈組織學(xué)變化，測量頸內(nèi)動脈內(nèi)中膜厚度及粥樣硬化易損斑塊病理學(xué)變化，計數(shù)易損斑塊數(shù)目及面積，采用免疫組織化學(xué)法檢測易損斑塊中基質(zhì)金屬蛋白酶9(MMP-9)的表達。
　　結(jié)果:
　　1.血脂水平:通過高脂配方飼料灌胃及阿托伐他汀藥物治療后，各組大鼠血脂水平（膽固醇TC、甘油三酯TG、低密度脂蛋白LDL-C）相比較，模型組與兩個治療組明顯高于對照組(P＜0.01);而治療組明顯低于模型組(P＜0.01)

7、;兩個治療組間相比較，強化治療組低于常規(guī)劑量組(P＜0.05)。
　　2.血清hs-CRP:強化劑量組和常規(guī)劑量組血清hs-CRP測定結(jié)果均明顯低于模型組(P＜0.01)，強化劑量組又低于常規(guī)劑量組(P＜0.05)，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　3.蘇丹Ⅲ染色及HE染色觀察頸內(nèi)動脈病理組織學(xué)病變:對照組大鼠頸內(nèi)動脈內(nèi)膜光滑、管腔均勻;模型組及治療組大鼠頸內(nèi)動脈管腔變窄、內(nèi)膜明顯增厚，內(nèi)含大量的泡沫細胞及炎癥細胞，管壁質(zhì)地易碎并彈

8、性明顯下降，可見到明顯的易損斑塊。各組間相比較均有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　4.免疫組化檢測粥樣硬化斑塊內(nèi)MMP-9的表達:對照組大鼠頸內(nèi)動脈內(nèi)膜MMP9陰性表達，常規(guī)劑量組MMP-9免疫組織化學(xué)染色強度、陽性細胞率、總積分與模型組比較明顯降低(P＜0.05)，強化劑量組MMP-9免疫組織化學(xué)染色強度、陽性細胞率、總積分與常規(guī)劑量組比較明顯降低(P＜0.05)。
　　結(jié)論:
　　1.阿托伐他汀能夠有效降低血脂水平、血清hs-C