miRNA及轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測與調(diào)控功能分析.pdf

1、隨著包括人類在內(nèi)的上百種生物的基因組核酸全序列測定的完成，生物學(xué)家們正在制定并實(shí)施后基因組計劃?；蚪M學(xué)研究重心已開始從揭示生命的所有遺傳信息轉(zhuǎn)移到在分子整體水平對功能的研究上,其中，理解基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機(jī)制是后基因組時代的一個基本目標(biāo)。
　　近年來，作為基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控過程中的重要作用因子，轉(zhuǎn)錄因子與miRNA成為生物信息學(xué)的重要研究領(lǐng)域。其中，miRNA曾在2002和2003連續(xù)兩年被Science雜志評選為十

2、大科技新聞。越來越多的生物信息學(xué)研究人員致力于研究轉(zhuǎn)錄因子與miRNA的生物功能與調(diào)控機(jī)制。但目前的方法局限于單獨(dú)研究轉(zhuǎn)錄因子或miRNA的調(diào)控功能，割離了轉(zhuǎn)錄因子與miRNA對基因表達(dá)的共同作用。因此，本文以基因表達(dá)作為切入點(diǎn)，研究轉(zhuǎn)錄因子與miRNA調(diào)控模型，預(yù)測它們的結(jié)合位點(diǎn)與調(diào)控功能，以及識別miRNA啟動子區(qū)域。本文的主要內(nèi)容包括：
　　(1)提出轉(zhuǎn)錄因子與miRNA共調(diào)控基因表達(dá)的結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測算法。
　　本文對傳

3、統(tǒng)的利用芯片數(shù)據(jù)研究轉(zhuǎn)錄調(diào)控的計算方法進(jìn)行了分析，并作了新的擴(kuò)展，充分考慮轉(zhuǎn)錄因子與miRNA對基因表達(dá)的共同作用，設(shè)計并實(shí)現(xiàn)了基于基因表達(dá)芯片數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)錄因子及miRNA結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測算法。算法通過測試5'端調(diào)控區(qū)與3'端非翻譯區(qū)域中固定長度的所有調(diào)控序列以選擇能夠最切合基因表達(dá)水平的序列，預(yù)測轉(zhuǎn)錄因子及miRNA的結(jié)合位點(diǎn)。在小鼠胚胎酒精綜合癥細(xì)胞中使用該算法預(yù)測得到的轉(zhuǎn)錄因子與miRNA結(jié)合位點(diǎn)具有生物學(xué)意義，驗(yàn)證了算法的有效性。

4、r>　　(2)研究基于結(jié)合位點(diǎn)信息的轉(zhuǎn)錄因子與miRNA調(diào)控功能分析模型。
　　轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點(diǎn)和miRNA靶基因預(yù)測一直是生物學(xué)研究的熱點(diǎn)，已經(jīng)有很多成熟的數(shù)據(jù)庫和軟件。本文討論了利用相關(guān)生物學(xué)知識定位轉(zhuǎn)錄因子及miRNA結(jié)合位點(diǎn)的方法，結(jié)合已知轉(zhuǎn)錄因子模體及miRNA與靶基因相互作用的知識，設(shè)計了基于結(jié)合位點(diǎn)信息的轉(zhuǎn)錄因子及miRNA調(diào)控功能分析方法。該方法將結(jié)合位點(diǎn)的定位整合到相關(guān)的功能數(shù)據(jù)之中，允許從調(diào)控全局基因表達(dá)模式的

5、角度上，對引起基因表達(dá)差異的轉(zhuǎn)錄因子和miRNA進(jìn)行分析。使用該方法在前列腺癌細(xì)胞中預(yù)測出導(dǎo)致前列腺癌惡化的5個功能轉(zhuǎn)錄因子與7個miRNA，并通過各種生物知識驗(yàn)證了預(yù)測結(jié)果的正確性。
　　(3)提出基于CHIP-SEQ數(shù)據(jù)的miRNA啟動子計算識別算法。
　　miRNA啟動子識別是研究miRNA轉(zhuǎn)錄調(diào)控的一個難點(diǎn)問題。傳統(tǒng)的方法使用基因組特征預(yù)測miRNA啟動子。隨著新一代測序技術(shù)的出現(xiàn)，CHIP-SEQ數(shù)據(jù)為啟動子預(yù)測提

6、供了新的數(shù)據(jù)支持，開辟了新的研究方向。本文利用RNA聚合酶Ⅱ的CHIP-SEQ數(shù)據(jù)，研究基于CHIP-SEQ數(shù)據(jù)的啟動子區(qū)域表示模型，設(shè)計模式參數(shù)學(xué)習(xí)算法，并利用蛋白質(zhì)編碼基因的啟動子上的數(shù)據(jù)優(yōu)化模型參數(shù)，在miRNA上游區(qū)域預(yù)測啟動子。算法被用在乳腺癌細(xì)胞的RNA聚合酶ⅡCHIP-SEQ數(shù)據(jù)中，預(yù)測出72個miRNA啟動子，并分析了啟動子區(qū)域的基因組特征。
　　(4)針對多種芯片數(shù)據(jù)，分析并討論了多數(shù)據(jù)融合的轉(zhuǎn)錄因子與miRNA