轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點識別問題的算法研究.pdf

1、轉(zhuǎn)錄是基因表達的第一階段,也是基因調(diào)節(jié)的主要階段,通過轉(zhuǎn)錄因子與特異的DNA序列結(jié)合,對基因的表達起抑制或增強的作用。識別DNA序列的中的這些結(jié)合區(qū)域,即轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點識別,對了解基因的轉(zhuǎn)錄活性及理解基因表達有著重要意義,是現(xiàn)今生物信息學中最為廣泛研究的問題之一。
　　轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點識別問題的難點在于,與大量長度幾百或上千堿基的背景噪聲序列相比,長度為十幾或幾十的模體信號相對較短,并且同一轉(zhuǎn)錄因子的模體實例還有可能部分發(fā)生變異

2、。同時,隨著序列長度和數(shù)量的增加,解空間大小也會飛速巨增,計算開銷往往不切實際。此外,識別結(jié)合區(qū)域中的多個轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點、尋找特定的共調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點組合以及在全基因組范圍內(nèi)尋找結(jié)合位點,也是此問題所面臨的巨大挑戰(zhàn)。本論文針對轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點識別問題中所使用的數(shù)學模型、優(yōu)化技術(shù)、高效識別方法以及與新型生物實驗結(jié)合的進一步發(fā)展等問題進行了深入的研究,將所提出的方法應用于模擬字符串數(shù)據(jù)、不同物種和組織的啟動子序列和全基因組的DNA數(shù)據(jù)

3、進行轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點識別。主要工作可概括如下:
　　(1)針對傳統(tǒng)轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點識別問題組合候選解集規(guī)模過大,經(jīng)典的概率求解方法易于陷入局部最優(yōu)解的情況,提出了定位投影求精算法。通過一個基于位置頻率矩陣的定位投影過程,將數(shù)據(jù)集劃分,聚類為不同的子集。從這些子集中過濾篩選出具有一定信息量和復雜度若干子集,分別作為期望最大化算法的初始狀態(tài)并進行迭代求精。本論文通過對定位投影過程中閥值的設(shè)定,實現(xiàn)了對OOPS、ZOOPS、TCM三種模

4、體實例不同分布模型的處理。同時,結(jié)合高階馬爾可夫模型作為背景加強模體特異性,使概率模型更加符合真實生物數(shù)據(jù)。此外,引入了相似函數(shù)對各子集輸出結(jié)果進行評估,使得定位投影求精算法可以解決多模體識別問題。實驗結(jié)果表明,該算法可以在多個真核物種的啟動子序列中有效識別轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點。
　　(2)針對由轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點識別問題衍生得到的(l,d)植入模體搜索問題,傳統(tǒng)算法在效率和準確度上往往較難達到良好的平衡,并且難以解決挑戰(zhàn)實例的情況,提

5、出了一種基于期望最大化的啟發(fā)式聚類算法CEM。通過參照序列的設(shè)定,該算法將數(shù)據(jù)集劃分為不同的子集,并使用改進的期望最大化算法來探索子集中最好的局部最優(yōu)解。CEM將精確方法與概率方法相結(jié)合,克服了傳統(tǒng)期望最大化算法陷入不同局部解的缺點,可準確尋找到植入位點,對識別高退化性模體有較好的性能。模擬數(shù)據(jù)測試結(jié)果表明,CEM不但能準確識別一般實例中的植入模體信號,對于挑戰(zhàn)實例的植入模體信號識別也有較高準確率。此外,真實數(shù)據(jù)實驗證明該算法可有效應用

6、于實際物種的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點識別問題。
　　(3)針對全基因組范圍的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點識別問題,提出了一種用于ChIP-seq數(shù)據(jù)的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點識別算法MMFChIP。該算法將精確方法和概率方法相結(jié)合,針對ChIP-seq的數(shù)據(jù)特點,通過對正負兩個輸入集合的比較,選出發(fā)生頻率較高且相似的子序列生成位置頻率矩陣,并結(jié)合模體內(nèi)位置依賴性和高階馬爾可夫進行統(tǒng)計建模,利用錯誤發(fā)現(xiàn)率對預測實例進行控制。在輸出時,還利用一個后處理過程聚類相