β-1，4半乳糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的設(shè)計(jì)合成及氨基糖衍生物二丁基錫配合物的合成.pdf

1、細(xì)胞表面的糖和糖復(fù)合物參與許多重要生命現(xiàn)象，例如細(xì)胞識(shí)別，代謝，免疫反應(yīng)等。因此選擇性的抑制參與細(xì)胞表面寡糖合成的糖基轉(zhuǎn)移酶的活性則有可能為治療與這些糖介導(dǎo)的有關(guān)疾病提供新型的先導(dǎo)治療化合物。人們應(yīng)用了不同的策略來(lái)試圖發(fā)現(xiàn)糖基轉(zhuǎn)移酶的潛在抑制劑，其中最重要的是設(shè)計(jì)受體類似物、供體類似物以及過渡態(tài)類似物。 本文選擇目前研究相對(duì)較為透徹β-1，4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶(β-1,4-galaetosyltransferase，β-1，4-

2、GalT)作為模型體系。β-1，4-GalT的主要功能是在高爾基體上負(fù)責(zé)將半乳糖苷基團(tuán)從UDP-半乳糖苷轉(zhuǎn)移到N-多糖復(fù)合物的末端N-乙酰氨基葡萄糖或葡萄糖上，形成β-1，4-糖苷鍵。目前，雖然已有β-1，4-GalT的三維晶體結(jié)構(gòu)，但是其具體的作用機(jī)理和抑制位點(diǎn)尚不是十分明確。所以本文在綜述近年來(lái)β-1，4-GalT抑制劑的研究進(jìn)展和合成方法的基礎(chǔ)上，參考前人做的大量工作以及根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道的人們所推測(cè)的β-1，4-GalT抑制劑的構(gòu)效關(guān)

3、系，設(shè)計(jì)并合成了β-1，4-GalT的受體類似物和供體類似物，以期發(fā)現(xiàn)高效專一的β-1，4-GalT抑制劑，進(jìn)而對(duì)了解和推測(cè)β-1，4-GalT相應(yīng)生物靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)和功能，發(fā)現(xiàn)潛在的新型預(yù)防和治療藥物有所幫助。 本文第二章中設(shè)計(jì)合成了β-1，4-GalT的受體類似物，第三章設(shè)計(jì)合成了β-1，4-GalT的供體類似物作為β-1，4-GalT抑制劑的先導(dǎo)化合物。另外，本文在第四章中還設(shè)計(jì)合成了氨基糖衍生物的二丁基錫配合物，并對(duì)其作了

4、體外抗腫瘤活性研究和造血細(xì)胞毒性研究。 本論文的具體內(nèi)容： 1．由于β-1，4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶對(duì)受體底物的識(shí)別并不具有非常嚴(yán)格的特異性，且與脂肪鏈或糖鏈相比，其受體結(jié)合位點(diǎn)更傾向于與大體積的、芳香性的基團(tuán)結(jié)合。因此，設(shè)計(jì)合成了一系列通過氨基酸連接臂在受體糖(N-乙酰氨基葡萄糖或葡萄糖)上引入芳香性基團(tuán)的化合物作為β-1，4-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶的受體類似物。用紅外光譜、核磁共振氫譜、質(zhì)譜對(duì)上述化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證，并對(duì)部分

5、反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了探討。對(duì)所合成的化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性測(cè)試。 2．將焦磷酸、尿苷進(jìn)行修飾或替換也正成為糖基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的一種新的設(shè)計(jì)思路，因此去掉焦磷酸結(jié)構(gòu)，根據(jù)電子等排原理以具有較好生物活性的5-氟脲嘧啶替換尿嘧啶，它們之間的連接臂為6-7個(gè)C-C單鍵鍵長(zhǎng)，以期與核糖提供的糖與堿基之間6個(gè)C-C單鍵鍵長(zhǎng)間距相吻合，設(shè)計(jì)合成了β-1，4-GAIT的供體類似物。所合成的化合物均為新化合物，未見文獻(xiàn)報(bào)道，應(yīng)用紅外光譜、核磁共振譜

6、、質(zhì)譜對(duì)它們進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。對(duì)所合成的化合物進(jìn)行了體外抗腫瘤活性測(cè)試，并對(duì)構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了初步探討。對(duì)不同氨基與五氟脲嘧啶乙酸的反應(yīng)進(jìn)行了探討。 3．應(yīng)用拼合原理，將對(duì)腫瘤細(xì)胞具有較好的殺傷作用，而對(duì)人體正常細(xì)胞毒性很小的D-氨基葡萄糖衍生物與氧化二正丁基錫反應(yīng)合成了兩個(gè)新的有機(jī)錫(Ⅳ)羧酸酯類化合物1、2，并經(jīng)紅外光譜(IR)，核磁共振(<,1>H NMR，<,13>C NMR)譜學(xué)研究，初步確定了其結(jié)構(gòu)。體外抗腫瘤活性結(jié)果表