急性髓系白血病Galectin-3表達及其意義.pdf

1、目的：
　　本研究探討Galectin-3與急性髓系白血病包括急性早幼粒細胞白血病的相關性，旨在尋找新的分子預后指標，完善急性髓系白血病的分子生物學預后體系，為初診急性髓系白血病治療方案的選擇提供幫助，為日后急性髓系白血病的生物靶向性治療提供新的思路。
　　方法：
　　1、研究對象選擇298例初診非M3型急性髓系白血病患者、108例初診急性早幼粒細胞白血病患者為研究對象，疾病的診斷及分型依據(jù)英法美(FAB）協(xié)作組及世界

2、衛(wèi)生組織(WHO)對AML的分型診斷標準，嚴格遵照納入及排除標準。另外選擇30例正常人作為對照組。
　　2、血清Galectin-3蛋白測定采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測患者及正常人血清中Galectin-3蛋白表達水平操作步驟嚴格按照ELISA試劑盒說明書進行。
　　3、臨床資料的回顧性分析對所有患者初診時及序貫性治療的病例資料進行回顧性分析，比較Galectin-3蛋白表達與臨床特征、臨床分期、實驗室檢查結果及治療

3、效果的關系。
　　4、患者隨訪住院序貫性治療的患者以其住院資料作為隨訪依據(jù)，結束治療的患者院外隨訪多數(shù)通過電話，少數(shù)采用走訪。非M3型急性髓系白血病研究組平均隨訪期為25.8個月，急性早幼粒細胞白血病研究組平均隨訪期為30.3個月。
　　5、統(tǒng)計學分析采用SPSS20.0軟件進行統(tǒng)計學分析，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗;率的檢驗采用卡方檢驗（樣本量少時采用Fisher確切概率檢驗）;不同變量的相關性分析采用Spearman秩相關

4、分析法;生存分析采用Kaplan-Meier方法，單因素分析采用log-rank檢驗，多因素分析采用Cox比例風險模型;以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。
　　結果：
　　1、血清Galectin-3蛋白的表達情況
　　非M3型急性髓系白血病患者血清Galectin-3蛋白表達水平明顯高于正常人（5.40±4.31 vs2.21±1.84 ng/ml; P＜0.001），其中在M5型患者中表達量最高，M1型表達量最低;

5、急性髓系白血病完全緩解期Galectin-3蛋白水平明顯下降(P＜0.001)，復發(fā)時Galectin-3表達水平明顯增高(P=0.048)，但復發(fā)與初診時比較無明顯差異。
　　急性早幼粒細胞白血病患者血清Galectin-3蛋白表達水平明顯高于正常人(4.09±2.25 vs2.21±1.84 ng/ml; P＜0.001)，但顯著低于非M3型急性髓系白血病患者(P=0.003)。
　　2、Galectin-3表達水平與患

6、者臨床特征及實驗室指標的相關性
　　在非M3型急性髓系白血病研究組中，Galectin-3高表達者年齡較大(P＜0.001)，血清乳酸脫氫酶(LDH)水平較低(P=0.036)，細胞遺傳學異常更常見(P=0.032)，CEBPA雙突變發(fā)生率較低(P=0.016)。但在性別、初診時外周血白細胞數(shù)量、血紅蛋白水平、血小板水平、血清鐵蛋白、骨髓原始細胞比例、其他分子學異常包括AML1/ETO、FLT3-ITD、NPM1、c-KIT、FL

7、T3-TKD及WT1方面，不同水平表達組之間無顯著差異。
　　在急性早幼粒細胞白血病研究組中，Galectin-3高表達組患者年齡較大(P＜0.001)，多伴銀屑病病史(P=0.036)，初診時易合并血凝機制異常(P=0.042)，且與CD34表達呈正相關(P=0.004)。
　　3、Galectin-3表達水平與患者臨床預后的相關性
　　在非M3型急性髓系白血病研究組中，Galectin-3高表達組患者CR率顯著降低

8、（57.1％ vs80.2％; P=0.001），1年的OS率亦顯著降低(66.2％ vs88.5％;P=0.002)，1年的累積復發(fā)率顯著增高(P=0.001);但兩組在PR率、誘導死亡率及3年的累積復發(fā)率上無明顯差異(P＞0.05)，3年的OS率亦無明顯差異(26％ vs28.5％; P=0.75)。生存曲線提示Galectin-3高表達組生存期明顯短于低表達組(P=0.009)，在正常核型的患者中，這種差異更加顯著(P=0.005

9、)。研究還發(fā)現(xiàn)在AML1/ETO陽性患者中Galectin-3高表達可能提示疾病預后不良。研究中構建了包括年齡、初診時白細胞、Galectin-3、染色體核型、分子學異常(AML1/ETO、NPM1/FLT3-ITD、c-KIT、CEBPA、FLT3-TKD、WT1)在內(nèi)的Cox風險比例模型。通過多因素Cox回歸分析提示Galectin-3高表達是非M3型急性髓系白血病患者OS的獨立的不利因素(hazard ratio(HR)1.81，

10、95％confidence interval(CI)1.233-2.658;P=0.002)，對于正常核型患者，Galectin-3高表達仍是影響OS的獨立的不利因素(hazard ratio(HR)2.031，95％ confidenceinterval(CI)1.337-3.085;P=0.001）。根據(jù)Cox比例風險模型的結果，構建了包括年齡、初診時白細胞、染色體核型、Galectin-3，NPM1/FLT3-ITD，CEBPAd

11、ouble-mutation，c-KIT和WT1突變這8個預后因素在內(nèi)的多因素風險評分系統(tǒng)，然后對患者進行綜合評分，不同評分組之間預后均有明顯差異(P＜0.001)。
　　在急性早幼粒細胞白血病研究組中，Galectin-3高表達組的1年RFS率較低表達組顯著降低（86.9％ vs96.2％; p=0.04）。盡管Galectin-3高表達組患者CR率低(83.7％ vs91.2％)、誘導死亡率高(14.3％ vs7.0％)、隨訪

12、期內(nèi)復發(fā)率高(18.4％ vs5.3％)，但兩組間差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。生存曲線提示 Galectin-3高表達組的中位OS(P=0.028)及中位RFS(P=0.001)較低表達組明顯縮短。高表達組累積復發(fā)率顯著高于低表達組（P=0.02），然而兩組間的累積死亡率無明顯差異(P=0.209)。同時，患者按血清Galectin-3四分位點進行分組，生存曲線提示Galectin-3過高或過低表達均預后不佳。另外，研究還分析了

13、其他變量與預后的相關性，發(fā)現(xiàn)年齡、CD34表達、CD56表達均與1年RFS率呈顯著負相關，CD2表達與CR率呈顯著負相關，與誘導死亡率呈顯著正相關。
　　結論：
　　Galectin-3蛋白在急性髓系白血病包括急性早幼粒細胞白血病患者血液中高表達，且與臨床及實驗室多種預后不良指標相關，非M3型急性髓系白血病患者初診時、完全緩解后及復發(fā)時Galectin-3水平有明顯差異，提示Galectin-3有望成為非M3型急性髓系白血病