糖尿病性丙酮醛致痛機(jī)制及其清除劑鎮(zhèn)痛作用的研究.pdf

1、丙酮醛（Methylglyoxal，MG），是糖酵解反應(yīng)的副產(chǎn)物，同是又是體內(nèi)糖基化終產(chǎn)物的主要來(lái)源之一。其結(jié)構(gòu)為帶有兩個(gè)羰基的醛類(lèi)化合物，反應(yīng)活性高，可以作用并修飾某些蛋白質(zhì)、DNA、脂質(zhì)和其它生物分子，改變它們的結(jié)構(gòu)和功能。同時(shí)其代謝產(chǎn)生的糖基化終產(chǎn)物也給機(jī)體帶了氧化應(yīng)激壓力。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，僅患有糖尿病而沒(méi)有疼痛的個(gè)體血漿MG水平較高，而受糖尿病疼痛影響的個(gè)體血漿 MG濃度升高更為顯著。本課題旨在進(jìn)一步證實(shí) MG

2、與糖尿病疼痛的相關(guān)性，建立丙酮醛誘導(dǎo)的糖尿病疼痛模型；探索其致痛機(jī)制是否與疼痛相關(guān)受體 TRPA1、Nav1.8有關(guān)；目前已知的化合物氨基胍、D-精氨酸、二甲雙胍是否能有效地結(jié)合 MG，發(fā)揮拮抗作用。通過(guò)檢測(cè) STZ模型大鼠血漿 MG水平，以及對(duì)皮下注射 MG誘導(dǎo)疼痛的研究，我們發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠體內(nèi)MG水平遠(yuǎn)高于正常大鼠，并且 MG可直接誘導(dǎo)產(chǎn)生具有劑量依賴(lài)性和兩相性特點(diǎn)的傷害性疼痛，Ⅰ相ED50為6.2μmol和Ⅱ相ED50為13.5μ

3、mol，證實(shí)了MG與糖尿病疼痛的相關(guān)性。在此基礎(chǔ)上我們建立了 MG誘導(dǎo)的糖尿病疼痛模型——在大鼠后腳皮下注射50μl7.2％MG，反應(yīng)時(shí)程為60分鐘，包括Ⅰ相急性疼痛期和Ⅱ相慢性疼痛期。通過(guò)外周和中樞水平分別給予TRPA1(144nmol)、Nav1.8(28nmol)的選擇性抑制劑，我們發(fā)現(xiàn)MG除了引發(fā)非特異性的組織損傷，還可以特異性地激活 TRPA1受體和Nav1.8離子通道，促進(jìn)中樞神經(jīng)敏感化，誘導(dǎo)了Ⅱ相疼痛，并且 Nav1.8離

4、子通道顯然在其中承擔(dān)了更重要的角色。在對(duì)氨基胍、D-精氨酸、二甲雙胍對(duì) MG的絡(luò)合作用進(jìn)行了評(píng)估時(shí)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在體外絡(luò)合效率很高（＞90%），但在全身性給藥時(shí)主要抑制Ⅱ相疼痛，對(duì)Ⅰ相疼痛抑制效率不高。本課題在證實(shí) MG與糖尿病疼痛相關(guān)性的基礎(chǔ)上，率先提出了 MG誘導(dǎo)的糖尿病疼痛模型的建立，相比于傳統(tǒng)的模型更加高效、簡(jiǎn)單、敏感；揭示了 MG作用于疼痛相關(guān)受體TRPA1、Nav1.8發(fā)揮其致痛機(jī)制，為臨床開(kāi)發(fā)抑制糖尿病疼痛藥物提供理論基礎(chǔ)；對(duì)