5-HT下行調(diào)控通路在尼古丁戒斷機(jī)體痛閾降低中的機(jī)制研究.pdf

1、[研究背景及目的]
　　吸煙在我國(guó)仍然流行，中國(guó)現(xiàn)有煙民3.16億以上，并有7.24億人遭受二手煙危害。吸煙與呼吸系統(tǒng)，心血管系統(tǒng)等慢性疾病密切相關(guān)，長(zhǎng)期吸煙會(huì)導(dǎo)致尼古丁依賴，中國(guó)每年超過100萬人死于煙草導(dǎo)致的相關(guān)疾病。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，需要接受外科手術(shù)和全身麻醉治療的吸煙患者人數(shù)亦顯著增加，幾乎所有擇期手術(shù)患者需要進(jìn)行術(shù)前戒煙。
　　吸煙與疼痛息息相關(guān)，尼古丁戒斷與術(shù)后疼痛之間的關(guān)系一直是麻醉學(xué)所關(guān)注和研究的熱點(diǎn)。

2、低劑量的尼古丁可以刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛作用在動(dòng)物模型以及臨床試驗(yàn)中都相繼被證實(shí)，但尼古丁的鎮(zhèn)痛機(jī)制尚不清楚。而尼古丁戒斷的患者卻表現(xiàn)出術(shù)后痛閾降低或痛覺過敏。一項(xiàng)研究表明，尼古丁戒斷患者比吸煙未戒斷者對(duì)電刺激和冷覺刺激更加敏感，疼痛閾值更低。我們?cè)谇捌谂R床課題“尼古丁戒斷患者圍手術(shù)期痛閾降低的單中心隊(duì)列研究”中，納入了148例因肝占位行肝臟部分切除術(shù)的男性患者，按照其吸煙史分為非吸煙組和吸煙戒斷組，觀察兩組患者圍術(shù)期痛閾

3、變化以及術(shù)后對(duì)阿片類藥物需求量的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)尼古丁戒斷患者較非吸煙患者術(shù)前基礎(chǔ)痛閾降低，術(shù)后疼痛評(píng)分增加，鎮(zhèn)痛泵消耗量增加，額外阿片類藥物需求量亦顯著增加。尼古丁戒斷為什么會(huì)導(dǎo)致痛閾降低？目前還缺少尼古丁戒斷引起痛閾降低的相關(guān)機(jī)制研究。
　　中縫大核（NRM）是位于延髓頭端腹內(nèi)側(cè)區(qū)中央部位與疼痛調(diào)控密切相關(guān)的中樞核團(tuán)，更重要的是，NRM區(qū)域富含TPH免疫反應(yīng)陽(yáng)性神經(jīng)元，且5-HT是腦干內(nèi)源性疼痛調(diào)節(jié)系統(tǒng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，可以調(diào)控機(jī)

4、體對(duì)疼痛的感受。前期研究中我們發(fā)現(xiàn)尼古丁戒斷動(dòng)物模型腦脊液中5-HT含量明顯減少，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)尼古丁戒斷大鼠NRM處有顯著的神經(jīng)元丟失現(xiàn)象。根據(jù)前期我們發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)象，本課題的研究目的旨在探討:尼古丁戒斷與機(jī)體痛閾變化的關(guān)系，尼古丁戒斷與NRM區(qū)神經(jīng)元丟失有何相關(guān)性，NRM區(qū)神經(jīng)元的丟失與中樞神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的下降有何關(guān)系，以及中樞5-HT的降低與尼古丁戒斷痛閾降低的相關(guān)性。
　　[研究方法]
　　1、收集臨床病例，比較尼古丁戒斷

5、患者與正?；颊唛g的痛閾變化及鎮(zhèn)痛藥物需求量的差異。
　　2、在整體動(dòng)物水平建立尼古丁戒斷模型并探索尼古丁戒斷大鼠是否同樣存在痛閾降低的現(xiàn)象。
　　3、檢測(cè)尼古丁戒斷大鼠NRM區(qū)神經(jīng)元丟失情況及TPH陽(yáng)性神經(jīng)元的表達(dá)情況，以及中樞內(nèi)5-HT含量變化。
　　4、對(duì)5-HT信號(hào)通路水平進(jìn)行上調(diào)及下調(diào)實(shí)驗(yàn)，探索5-HT信號(hào)通路在尼古丁戒斷機(jī)體痛閾降低中的作用機(jī)制。
　　[研究結(jié)果]
　　1、尼古丁戒斷患者比正常非吸

6、煙患者術(shù)前基礎(chǔ)痛閾降低，術(shù)后疼痛評(píng)分增加，鎮(zhèn)痛藥物需求亦顯著增加。
　　2、尼古丁戒斷大鼠機(jī)械痛閾和熱痛閾比對(duì)照組顯著降低，并且檢測(cè)其腦脊液中神經(jīng)遞質(zhì)含量發(fā)現(xiàn)5-HT水平顯著降低。
　　3、免疫熒光檢測(cè)尼古丁戒斷大鼠NRM區(qū)存在大量神經(jīng)元丟失，同時(shí)色氨酸羥化酶(TPH)的陽(yáng)性表達(dá)亦明顯減少。
　　4、在尼古丁戒斷大鼠痛閾降低的水平上，NRM區(qū)注射TPH過表達(dá)病毒及鞘內(nèi)給予5-HT可逆轉(zhuǎn)大鼠痛閾降低;而鞘內(nèi)注射Methy

7、sergide（5-HT受體阻斷劑）則使尼古丁戒斷大鼠痛閾水平愈加下降。
　　[結(jié)論]
　　本研究發(fā)現(xiàn)尼古丁戒斷機(jī)體痛閾降低，中樞內(nèi)5-HT含量明顯下降，且NRM區(qū)存在大量神經(jīng)元丟失及TPH陽(yáng)性神經(jīng)元減少。證明了尼古丁戒斷機(jī)體NRM區(qū)神經(jīng)元丟失導(dǎo)致的TPH表達(dá)下降，及疼痛抑制性神經(jīng)遞質(zhì)5-HT減少是導(dǎo)致尼古丁戒斷機(jī)體痛閾降低的原因。本研究為尼古丁戒斷機(jī)體痛閾降低的相關(guān)基礎(chǔ)研究拓展新的研究方向，同時(shí)為尼古丁戒斷患者圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛