LXR配體與MEK1-2抑制劑組合藥物防治動脈粥樣硬化的作用與機(jī)理研究.pdf

1、巨噬細(xì)胞泡沫化、內(nèi)皮損傷和高甘油三酯血癥是動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展中的重要過程。巨噬細(xì)胞ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1(ABCA1)介導(dǎo)膽固醇外流、促進(jìn)HDL形成，從而刺激膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(RCT)、抑制泡沫細(xì)胞形成與動脈粥樣硬化發(fā)展。此外，抑制巨噬細(xì)胞對胞外膽固醇的攝取也能降低其泡沫化水平，從而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展。白細(xì)胞介素5(IL-5)刺激B-1細(xì)胞表達(dá)、分泌具有結(jié)合氧化態(tài)LDL(ox-LDL)能力的T15/EO6 IgM抗體，從而阻止巨噬

2、細(xì)胞泡沫化、抑制動脈粥樣硬化發(fā)展。反之，巨噬細(xì)胞IL-5表達(dá)缺失加速動脈粥樣硬化的發(fā)展。內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動脈粥樣硬化的起始因素，miR-126通過抑制RGS16來激活CXCLS12/CXCR4信號通路、促進(jìn)內(nèi)皮修復(fù)、降低VCAM-1表達(dá)，從而對動脈起保護(hù)作用。配體激活的轉(zhuǎn)錄因子肝X受體(LXR)刺激ABCA1的表達(dá)，但同時刺激脂肪酸合成、引起嚴(yán)重脂肪肝和高甘油三酯血癥等。我們前期成果表明促分裂原活化蛋白激酶激酶1和2(MEK1/2)抑制劑

3、協(xié)同LXR配體誘導(dǎo)ABCA1表達(dá)與膽固醇流出。同時，文獻(xiàn)表明ERK1敲除小鼠肥胖癥得到改善，脂肪組織炎癥水平下降，基礎(chǔ)代謝水平升高，預(yù)示著MEK1/2抑制劑能夠抑制脂質(zhì)生成，從而消除LXR配體引起的副作用。因此我們認(rèn)為有必要研究LXR配體與MER1/2抑制劑組合能否將以協(xié)同效應(yīng)抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生、促進(jìn)已發(fā)展的斑塊消退，同時MEK1/2抑制劑能否消除LXR配體誘導(dǎo)的副作用，并深入研究相關(guān)機(jī)理。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)MEK1/2抑制劑(U

4、0126)和LXR配體(T0901317)單獨或組合喂食載脂蛋白E基因缺陷（Apoe-/-）小鼠，U0126與T0901317協(xié)同性地抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生，促進(jìn)已發(fā)展的斑塊消退，但完全阻斷了T0901317引起的高甘油三酯血癥和脂肪肝副作用的出現(xiàn)。機(jī)理上，我們發(fā)現(xiàn)組合藥物協(xié)同性地激活巨噬細(xì)胞ABCA1表達(dá)和體內(nèi)RCT、抑制泡沫細(xì)胞的形成和巨噬細(xì)胞在主動脈根部的堆積;組合藥物激活內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞miR-126的表達(dá)，從而降低RGS1

5、6和VCAM-1的表達(dá)，同時增加CXCL12和CXCR4在主動脈根部的表達(dá)。此外，在免疫方面我們發(fā)現(xiàn)LXR配體誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞IL-5蛋白的表達(dá)和分泌，促進(jìn)血漿中IL-5和總IgM水平的上升、IL-5在主動脈根部區(qū)域的表達(dá);U0126單獨或與T0901317組合使用時抑制甘油三酯(TG)合成相關(guān)基因的表達(dá)，刺激TG水解和游離脂肪酸氧化相關(guān)基因的表達(dá)，從而阻斷高甘油三酯血癥和脂肪肝等副作用。總之，我們的研究表明，MEK1/2抑制劑和LXR配體