LXR配體與MEK1-2抑制劑組合藥物防治動脈粥樣硬化的作用與機理研究.pdf

1、巨噬細胞泡沫化、內(nèi)皮損傷和高甘油三酯血癥是動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展中的重要過程。巨噬細胞ATP結合盒轉運體A1(ABCA1)介導膽固醇外流、促進HDL形成，從而刺激膽固醇逆向轉運(RCT)、抑制泡沫細胞形成與動脈粥樣硬化發(fā)展。此外，抑制巨噬細胞對胞外膽固醇的攝取也能降低其泡沫化水平，從而抑制動脈粥樣硬化的發(fā)展。白細胞介素5(IL-5)刺激B-1細胞表達、分泌具有結合氧化態(tài)LDL(ox-LDL)能力的T15/EO6 IgM抗體，從而阻止巨噬

2、細胞泡沫化、抑制動脈粥樣硬化發(fā)展。反之，巨噬細胞IL-5表達缺失加速動脈粥樣硬化的發(fā)展。內(nèi)皮細胞損傷是動脈粥樣硬化的起始因素，miR-126通過抑制RGS16來激活CXCLS12/CXCR4信號通路、促進內(nèi)皮修復、降低VCAM-1表達，從而對動脈起保護作用。配體激活的轉錄因子肝X受體(LXR)刺激ABCA1的表達，但同時刺激脂肪酸合成、引起嚴重脂肪肝和高甘油三酯血癥等。我們前期成果表明促分裂原活化蛋白激酶激酶1和2(MEK1/2)抑制劑

3、協(xié)同LXR配體誘導ABCA1表達與膽固醇流出。同時，文獻表明ERK1敲除小鼠肥胖癥得到改善，脂肪組織炎癥水平下降，基礎代謝水平升高，預示著MEK1/2抑制劑能夠抑制脂質生成，從而消除LXR配體引起的副作用。因此我們認為有必要研究LXR配體與MER1/2抑制劑組合能否將以協(xié)同效應抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生、促進已發(fā)展的斑塊消退，同時MEK1/2抑制劑能否消除LXR配體誘導的副作用，并深入研究相關機理。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)MEK1/2抑制劑(U

4、0126)和LXR配體(T0901317)單獨或組合喂食載脂蛋白E基因缺陷（Apoe-/-）小鼠，U0126與T0901317協(xié)同性地抑制動脈粥樣硬化的發(fā)生，促進已發(fā)展的斑塊消退，但完全阻斷了T0901317引起的高甘油三酯血癥和脂肪肝副作用的出現(xiàn)。機理上，我們發(fā)現(xiàn)組合藥物協(xié)同性地激活巨噬細胞ABCA1表達和體內(nèi)RCT、抑制泡沫細胞的形成和巨噬細胞在主動脈根部的堆積;組合藥物激活內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞miR-126的表達，從而降低RGS1

5、6和VCAM-1的表達，同時增加CXCL12和CXCR4在主動脈根部的表達。此外，在免疫方面我們發(fā)現(xiàn)LXR配體誘導巨噬細胞IL-5蛋白的表達和分泌，促進血漿中IL-5和總IgM水平的上升、IL-5在主動脈根部區(qū)域的表達;U0126單獨或與T0901317組合使用時抑制甘油三酯(TG)合成相關基因的表達，刺激TG水解和游離脂肪酸氧化相關基因的表達，從而阻斷高甘油三酯血癥和脂肪肝等副作用?？傊?，我們的研究表明，MEK1/2抑制劑和LXR配體