氯丙嗪與三氟拉嗪對(duì)肺癌的作用及機(jī)制研究.pdf

1、癌癥是危害人類(lèi)生命健康的嚴(yán)重疾病之一，發(fā)病率逐年上升，尋找惡性腫瘤有效的防治方法迫在眉睫。肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，也是致死率最高的惡性腫瘤。作為可治療精神病的氯丙嗪、三氟拉嗪，已引起研究者的青睞。
　　氯丙嗪和三氟拉嗪都屬于吩噻嗪類(lèi)治療精神病藥物。作為治療精神病的重大發(fā)現(xiàn)，氯丙嗪和三氟拉嗪臨床用于控制精神分裂癥或其它精神病的躁動(dòng)、緊張不安等。氯丙嗪和三氟拉嗪除了具有治療精神病能力外，對(duì)某些腫瘤細(xì)胞還有一定的細(xì)胞毒性，使得其成為

2、潛在的抗腫瘤藥物。
　　在研究氯丙嗪、三氟拉嗪抗小細(xì)胞肺癌活性以及其作用機(jī)制中，MTT結(jié)果顯示氯丙嗪、三氟拉嗪能夠抑制小細(xì)胞肺癌細(xì)胞增殖，且呈濃度依賴性關(guān)系，其IC50分別為30.91μM和25.02μM。細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)和Transwell侵襲實(shí)驗(yàn)分別表明氯丙嗪、三氟拉嗪具有良好的抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的能力。免疫熒光實(shí)驗(yàn)和高內(nèi)涵篩選試驗(yàn)通過(guò)檢測(cè)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化的分子標(biāo)志物E-鈣粘蛋白和N-鈣粘蛋白，發(fā)現(xiàn)氯丙嗪、三氟拉嗪可以上調(diào)E-鈣粘

3、蛋白并下調(diào)N-鈣粘蛋白。雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)通過(guò)檢測(cè)一些與癌細(xì)胞相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子，如Twist1、Twist2、Snail1、Snail2、NANOG、SOX2、KLF4、POU5F1、VEGFR1、VEGFR2，發(fā)現(xiàn)氯丙嗪、三氟拉嗪具有顯著的調(diào)節(jié)相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)的功能，在分子水平上驗(yàn)證了氯丙嗪、三氟拉嗪抗腫瘤機(jī)制。此外，管道形成實(shí)驗(yàn)表明，加藥后NCI-H446細(xì)胞形成血管管道能力明顯降低，且呈濃度依賴性關(guān)系，這與雙熒光素酶報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)