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文檔簡介
1、萊鮑迪苷A(RA),是從甜葉菊的葉子中提取出來的一種糖苷,已經(jīng)作為一類天然甜味劑廣泛用于食品、保健品等日常飲食生活中。食用萊鮑迪苷A后,在腸道菌群的作用下水解生成其苷元甜菊醇,甜菊醇吸收進(jìn)入血液循環(huán),進(jìn)一步發(fā)生葡萄糖醛酸化然后經(jīng)尿液排泄排出體外。甜菊醇?;咸烟侨┧峤Y(jié)合物(SVAG)是人和大鼠服用RA后,在體循環(huán)中存在的主要形式。
本文主要通過體內(nèi)外方法,探討SVAG與一些藥物之間的相互作用。大鼠體內(nèi)動(dòng)力學(xué)研究表明,大鼠灌胃口
2、服 RA6小時(shí)后,SVAG逐漸達(dá)到最大血藥濃度,并且發(fā)現(xiàn)肝臟中SVAG濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血漿,肝-血漿比大于20倍。當(dāng)大鼠給予抗生素處理后,胃腸道中β-葡萄糖苷酶和β-葡萄糖醛酸酶活性明顯降低。結(jié)果顯示,SVAG最大血藥濃度(Cmax)和曲線下面積(AUC)都降低大于3倍,但是,抗生素處理并不會影響SVAG體內(nèi)肝-血漿分布比值。最近有研究報(bào)道顯示,吉非貝齊和氯吡格雷?;咸烟侨┧峤Y(jié)合物是 CYP2C8代謝酶的時(shí)間依賴性抑制劑,于是考察SVAG
3、對主要細(xì)胞色素P450代謝酶抑制作用影響。研究結(jié)果表明,SVAG不會對主要細(xì)胞色素P450酶,如CYP1A2、2C9、2C19、2D6和3A4產(chǎn)生抑制作用,但是會抑制CYP2C8代謝酶活性。進(jìn)一步考察其抑制類型,SVAG可逆性抑制 CYP2C8介導(dǎo)的紫杉醇6α-羥基化反應(yīng),但 SVAG并不是CYP2C8的時(shí)間依賴性抑制劑。SVAG還能夠在人肝微粒體和人源重組酶CYP2C8體系中,抑制CYP2C8介導(dǎo)的瑞格列奈3’-羥基化反應(yīng),抑制常數(shù)(
4、Ki)分別為15.8μM和11.6μM??墒窃诖笫蟾挝⒘sw中,SVAG并不能抑制CYP2C8活性。另外,當(dāng)萊鮑迪苷A和瑞格列奈聯(lián)合用藥時(shí),瑞格列奈大鼠體內(nèi)血漿Cmax和AUC并沒有顯著變化。于是繼續(xù)用數(shù)學(xué)靜態(tài)模型考察SVAG與瑞格列奈人體內(nèi)藥物相互作用,數(shù)據(jù)顯示,SVAG可能會影響瑞格列奈體內(nèi)處置過程,影響瑞格列奈體內(nèi)AUC。所以,當(dāng)人體同時(shí)服用瑞格列奈和萊鮑迪苷A用于血糖控制時(shí),SVAG可能會提高瑞格列奈體內(nèi)暴露量,必須謹(jǐn)慎注意由此帶
5、來的低血糖癥狀。腎臟是參與藥物和外源性物質(zhì)排泄的主要器官,有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體(OATs)則主要位于腎近端小管基底膜上,對藥物和外源性物質(zhì)從血液中攝取排泄到尿液中起至關(guān)重要的作用。SVAG在人體中主要是經(jīng)腎臟排泄排出體外,我們之前的實(shí)驗(yàn)研究表明SVAG是有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體3(OAT3)的底物。利用穩(wěn)定轉(zhuǎn)染人源OAT3基因的HEK293細(xì)胞株模型,研究顯示丙磺舒能夠抑制SVAG細(xì)胞攝取,半數(shù)抑制濃度(IC50)為4.95μM。在大鼠腎切片模型中
6、,SVAG主動(dòng)攝取曲線很好地符合米氏動(dòng)力學(xué)方程,米氏常數(shù)(Km)值為368.1μM。SVAG腎攝取會被人源OATs抑制劑丙磺舒和硫酸-3-雌酮抑制。當(dāng)萊鮑迪苷A和20 mg/kg丙磺舒聯(lián)合用藥時(shí),SVAG大鼠體內(nèi)動(dòng)力學(xué)變化明顯,SVAG大鼠體內(nèi)血漿Cmax增加2.15倍,AUC0-2增加1.71倍。綜上所述,腸道菌群對SVAG體內(nèi)生成起非常重要的作用,OAT3調(diào)控SVAG腎攝取和尿排泄,并且該排泄途徑能夠被強(qiáng)抑制劑抑制。另外,SVAG能
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