吲哚美辛亞微乳膠的構(gòu)建及其體內(nèi)外促滲透作用研究.pdf

1、一、目的:
　　 構(gòu)建吲哚美辛(indomethacin，簡稱IMC)亞微乳膠及其質(zhì)量評價方法，研究其在離體大鼠皮膚滲透行為及家兔體內(nèi)吸收規(guī)律，為開發(fā)新型IMC透皮給藥系統(tǒng)奠定基礎(chǔ)。
　　 二、方法與結(jié)果:
　　 采用高壓均質(zhì)法制備IMC亞微乳，以外觀、粒徑、多分散系數(shù)、離心穩(wěn)定性為評價指標，以單因素考察結(jié)合正交實驗設(shè)計優(yōu)化處方與工藝，得最佳處方為：主藥(1.0％)、中鏈甘油三酯(MCT，15.0%)、卵磷脂(2

2、.5%)、去氧膽酸鈉(SDOC，1.5%)、丙二醇(5.0%)；最佳工藝條件為：初乳分散時間(10～15min)、初乳分散速度(10000～15000rpm)、制備溫度(60℃)，均質(zhì)壓力(10000～15000psi)、均質(zhì)次數(shù)(10～15次)。再將亞微乳與凝膠基質(zhì)(2%卡波姆934溶液)物理混合(質(zhì)量比4：1)制得乳膠。
　　 制得的IMC亞微乳膠外觀為淡乳白色半固體，均勻細膩，流動性好；動態(tài)光散射納米粒徑儀顯示其粒徑為14

3、0.47±0.18nm；多分散系數(shù)為0.18±0.12；Zeta電位為-44.47±3.70mv；pH約為7.0；穩(wěn)定性結(jié)果表明IMC亞微乳膠應(yīng)在低溫(4℃)、遮光密閉條件下保存。
　　 在改良FRANZ擴散池進行的離體大鼠皮膚經(jīng)皮滲透行為研究，結(jié)果表明IMC累計透過量(Q)與時間呈線性關(guān)系，說明IMC在離體大鼠皮膚的滲透符合零級速率過程。與已上市產(chǎn)品普通乳膏滲透性對比試驗中發(fā)現(xiàn)，IMC亞微乳膠與普通乳膏的Q24h分別為1311

4、.4±75.0μg·cm2，653.8±49.0μg·cm-2；滲透速率(P)分別為54.2±4.9μg·cm-2.h；27.6±1.0μg.cm-2.h，t檢驗發(fā)現(xiàn)兩者的差異均具有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。IMC亞微乳膠較普通乳膏Q和P均增加約2倍，表明亞微乳膠中IMC能更快滲透進入皮膚，藥物透過皮膚的總量增加。
　　 考察了天然揮發(fā)油和氮酮對亞微乳膠中IMC的體外透皮促進作用，發(fā)現(xiàn)促滲作用強度依次為薄荷油＞氮酮＞丁香油＞檸

5、檬油＞桉葉油＞無促滲劑組。促滲劑增滲倍數(shù)分別為4.07、3.52、3.67、2.53、1.21倍。表明多種揮發(fā)油可促進亞微乳膠劑中IMC的皮膚滲透，其中薄荷油作用最強。
　　 進行家兔體內(nèi)藥動學研究，比較了IMC亞微乳膠與普通乳膏吸收總量與吸收速度的差異。在腹部兩側(cè)共40cm2面積皮膚上單次給予10g(相當于IMC100mg)亞微乳膠或普通乳膏后，Tmax分別為4.9±2.5h,5.2±3.0h；Cmax分別為2571±892n

6、g·mL-1,2443±1864ng·mL-1；AUC0-24分別為25018±8570ng·h·mL-1,12968±8102ng·h·mL-1；AUC0-∞分別為26293±8951ng·h·mL-1.13110±8088ng·h·mL-1。與普通乳膏相比，亞微乳膠AUC0.24，AUC0-∞增加，IMC亞微乳膠的生物利用度約為普通乳膏的2倍。
　　 三、結(jié)論:
　　 粒徑為140.47nm的IMC亞微乳膠在離體大鼠