TKI治療時(shí)代成人Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病的預(yù)后差異分析以及BCR-ABL不同轉(zhuǎn)錄本對(duì)預(yù)后分層的影響.pdf

1、目的:分析酪氨酸激酶抑制劑(Tyrosine Kinase Inhibitors，TKI)治療時(shí)代成人Ph+急性淋巴細(xì)胞白血病(Ph+Acute Lymphoblastic Leukemia，Ph+ALL)的預(yù)后影響因素，以及BCR-ABL不同轉(zhuǎn)錄本對(duì)預(yù)后分層的影響，從而為該類疾病的臨床預(yù)后分層和個(gè)體化治療提供新的思路和依據(jù)。
　　方法:本研究回顧性分析2005年1月至2015年12月在我院診斷為Ph+ALL且使用常規(guī)化療加TKI

2、治療的、伴或不伴造血干細(xì)胞移植(Hematopoietic StemCell Transplantation，HSCT)的79例患者病例資料，探討影響該類疾病的不良預(yù)后因素;對(duì)比研究p190-BCR-ABL(n=49)和p210-BCR-ABL(n=30)兩種不同轉(zhuǎn)錄本的臨床特征及預(yù)后等差異，分析BCR-ABL不同轉(zhuǎn)錄本對(duì)預(yù)后分層的影響。
　　結(jié)果:Ph+ALL患者中初治白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞100×109/L者較白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤100×109

3、/L者具有較差的5年總生存(P=0.005)及3年無事件生存(P=0.025);p190組較p210組具有較差的5年總生存(P=0.043)及無事件生存(P=0.077);Ph+ALL患者中未采取造血干細(xì)胞移植治療者5年總生存(P=0.003)及無事件生存(P=0.002)明顯差于采取造血干細(xì)胞移植治療者;且造血干細(xì)胞移植治療前未獲得主要分子學(xué)緩解(Major Molecular Remission，MMR, BCR-ABL/ABL≤1

4、％)者與較差的總生存(P=0.035)及無事件生存(P=0.042)具有顯著相關(guān)性;而ABL激酶區(qū)突變未見與不良預(yù)后具有顯著相關(guān)性，可能與本研究中并非所有患者均進(jìn)行了突變檢測(cè)有關(guān);其他臨床特征如BCR-ABL初治表達(dá)量、是否伴隨其它染色體異常等則未見與死亡及發(fā)生事件風(fēng)險(xiǎn)具有較好相關(guān)性，且造血干細(xì)胞移植后是否應(yīng)用TKI治療者亦未見較好相關(guān)性。
　　對(duì)BCR-ABL不同轉(zhuǎn)錄本的病例資料進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn):在臨床特征上，p190組血小板低于p

5、210組，雖未達(dá)到顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但卻具有較為明顯的差異趨勢(shì)(46×109/L vs65×109/L，P=0.085);另外可見p190組初治骨髓樣本中幼稚細(xì)胞比例高于p210組(90％ vs80％，P=0.015);其他臨床特征如性別、年齡、初治白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、外周血幼稚細(xì)胞比例、BCR-ABL/ABL表達(dá)水平等，兩組間未見明顯差異;在治療反應(yīng)上，p190組和p210組在誘導(dǎo)治療后完全緩解(CompleteRemission，

6、CR)率分別為77％(36/47)和87％(26/30)，無明顯差異(P=0.277);誘導(dǎo)至第一次完全緩解(The First Complete Remission，CR1)所需時(shí)間亦無明顯差異，誘導(dǎo)至第一次完全分子學(xué)緩解(The First Complete Molecular Remission，CMR1)所需時(shí)間p190組短于p210組(3月vs7.9月，P=0.086);兩組達(dá)到CR1時(shí)的BCR-ABL中位表達(dá)水平分別為0.9

7、6％，5.96％，有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.037);兩組CR1后復(fù)發(fā)率分別為57.5％(23/40)和44.4％(12/27)，雖未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.294)，但p190組在形態(tài)學(xué)緩解至復(fù)發(fā)的時(shí)間早于p210組(5.5個(gè)月vs8.1個(gè)月，P=0.081);反復(fù)復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔亦短于p210組(6.6個(gè)月vs8.6個(gè)月，P=0.097)。獲得CR1者未移植的病人中，p190組復(fù)發(fā)時(shí)間早于p210組(3.7個(gè)月vs6.6個(gè)月，P=0

8、.023)，復(fù)發(fā)率無明顯差別;而獲得CR1后移植者的兩組復(fù)發(fā)時(shí)間則無明顯差別(4.5個(gè)月vs5.7個(gè)月，P=0.519)，復(fù)發(fā)率亦無明顯差別。獲得CR且MMR后未進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療者約77％復(fù)發(fā)，p190組較p210組復(fù)發(fā)率偏高(88％vs60％，P=0.51)，復(fù)發(fā)時(shí)間稍早(5.7個(gè)月vs21.3個(gè)月，P=0.569);獲得CR但未獲得MMR者進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療后仍有75％患者復(fù)發(fā)，p190組復(fù)發(fā)率稍高(83％ vs67％，P

9、=1.000)、復(fù)發(fā)時(shí)間稍早(3.65個(gè)月vs5.6個(gè)月，P=0.556);兩組病人獲得CR且MMR后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療者85％可獲得長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)緩解，p190與p210兩組持續(xù)緩解時(shí)間(25.79+個(gè)月vs25.3+個(gè)月，P=0.700)、復(fù)發(fā)率(18％vs11％，P=1.000)及復(fù)發(fā)時(shí)間(11.6個(gè)月vs5.32個(gè)月，P=0.221)無明顯差異。
　　結(jié)論:Ph+ALL患者中初治白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞100×109/L、p190陽(yáng)性

10、、未采取造血干細(xì)胞移植者、移植前未獲得主要分子學(xué)緩解者預(yù)后差;ABL激酶區(qū)突變可能因檢測(cè)樣本量少未見與預(yù)后具有較好相關(guān)性;其他臨床特征如BCR-ABL初治表達(dá)量、是否伴隨其它染色體異常等則未見與死亡及發(fā)生事件風(fēng)險(xiǎn)具有較好相關(guān)性，且HSCT后是否應(yīng)用TKI治療者亦未見較好相關(guān)性。
　　p190組較p210組具有血小板偏低，初治骨髓血幼稚細(xì)胞偏高的特點(diǎn);CR率、CR1所需時(shí)間、CR1后復(fù)發(fā)率無明顯差別;p190組誘導(dǎo)至CMR1所需時(shí)間

11、短，達(dá)到CR1時(shí)的BCR-ABL中位表達(dá)水平較低，早期治療反應(yīng)較好;但p190組復(fù)發(fā)時(shí)間較早，且反復(fù)復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔亦短于p210組;獲得CR1后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療具有可改善p190組病人復(fù)發(fā)早的惡性趨勢(shì);且兩組病人獲得CR且MMR后進(jìn)行造血干細(xì)胞移植治療者多數(shù)可獲得長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)緩解。提示，Ph+ALL患者在進(jìn)行HSCT強(qiáng)化治療前達(dá)到分子學(xué)緩解的重要性;以及p190組患者獲得血液學(xué)緩解及主要分子學(xué)緩解后再進(jìn)行HSCT強(qiáng)化治療有望獲得同p