基因變異關(guān)聯(lián)分析的統(tǒng)計方法研究與應(yīng)用.pdf

1、人類的很多疾病都是復雜疾病，其發(fā)生和發(fā)展的過程可能都要受到基因、環(huán)境等各種因素的影響，所以尋找致病基因位點對人類認識復雜疾病的發(fā)病機制、找到正確的診斷和治療以及預(yù)防方法都有重要的意義。全基因組關(guān)聯(lián)分析已經(jīng)成功地辨別出很多與人類性狀或復雜疾病相關(guān)的常見基因變異。隨著研究的深入進行人們發(fā)現(xiàn)了許多復雜疾病與罕見變異相關(guān)。因此，基因變異的關(guān)聯(lián)分析成為了近幾年的研究熱點問題。本論文主要利用統(tǒng)計方法研究疾病與基因變異之間的關(guān)聯(lián)性。
　　首先，

2、利用結(jié)合P值的統(tǒng)計方法分析了基因變異和二分性狀之間的關(guān)聯(lián)性。將基因區(qū)域內(nèi)的每個罕見變異進行Fisher精確檢驗，每個常見變異進行計分檢驗，得到每個檢驗的P值。再根據(jù)病例組和對照組含有的次等位基因個數(shù)將所有變異分為有害變異和保護變異。按照這兩種變異各自進行P值的加權(quán)組合，每個變異分別給予合適的權(quán)重。罕見變異的權(quán)重取為參數(shù)為1和25的貝塔分布密度函數(shù)，常見變異的權(quán)重取為參數(shù)為0.5和0.5的貝塔分布密度函數(shù)。為了防止非致病變異的影響，將P值

3、比某個臨界值大的基因變異去掉。臨界值不固定為一個值，而是使用多個臨界值，再根據(jù)給定的數(shù)據(jù)集選擇最優(yōu)臨界值。
　　其次，利用結(jié)合P值的統(tǒng)計方法分析了罕見變異和數(shù)量性狀之間的關(guān)聯(lián)性。對基因區(qū)域上的每一個罕見變異進行計分檢驗，同時調(diào)整協(xié)變量，得到檢驗的P值。再根據(jù)攜帶和不攜帶次等位基因的個體的性狀值的平均值將基因變異劃分為有害變異和保護變異，按照兩種變異分別進行P值的截尾加權(quán)組合，每一個變異的權(quán)重取為參數(shù)為1和25的貝塔分布密度函數(shù)。當

4、致病變異的影響方向不同或者有大量非致病變異存在時，前面提出的兩種方法是穩(wěn)健的。
　　最后，在極端表型樣本設(shè)計下分析了罕見變異和數(shù)量性狀之間的關(guān)聯(lián)性。首先考慮樣本的設(shè)計，選取表型值為極端值的樣本會增加罕見變異關(guān)聯(lián)的信號。將極端表型做二分處理，表型值比較大的個體作為病例組，表型值比較小的個體作為對照組。對于這樣的“病例-對照”數(shù)據(jù)建立logistic回歸模型，將所有基因變異的效應(yīng)分為共同效應(yīng)和偏離共同效應(yīng)的個體效應(yīng)。共同效應(yīng)看作固定效