群體病例對照研究設計的整體基因關聯(lián)分析統(tǒng)計推斷方法研究.pdf

1、復雜疾病，也稱為多因子病，是指受多個基因控制，雖然表現(xiàn)出一定的家族聚集傾向性，但并不完全符合孟德爾遺傳規(guī)律的一類疾病。心血管疾病、非胰島素依賴型糖尿病、原發(fā)性高血壓、肥胖及多數(shù)惡性腫瘤等眾多疾病皆屬復雜疾病。隨著人類全基因組高精密度序列圖譜的完成，越來越多的生物醫(yī)學研究人員已經(jīng)將注意力從單基因病的研究轉移到對人類健康和社會發(fā)展影響最大的復雜疾病的研究。復雜疾病的發(fā)生、發(fā)展是受多個基因控制的，通常單個致病基因的作用微小，而多個基因之間以及

2、基因與環(huán)境之間存在著復雜的交互作用?；谌后w的病例對照研究設計的基因定位關聯(lián)分析的分析策略主要是借助連鎖不平衡的原理利用標記SNP檢測致病基因所在的區(qū)域。另一種分析策略是利用基因與基因之間的交互作用研究復雜疾病的致病機制。目前，用于分析基因與基因之間交互作用的統(tǒng)計檢驗方法主要有：一是通過分析兩基因區(qū)域內的兩個代表性標記SNP之間的交互作用間接地反應基因與基因之間的交互作用，二是根據(jù)單倍域理論推斷出各基因區(qū)域內的多個標記SNPs組成的單體

3、型，然后通過檢驗兩個基因區(qū)域內單體型之間的交互作用，來檢驗兩個基因之間的交互作用。然而，單個SNP位點無法反映整個致病基因的作用（除非所選擇的標記SNP恰好是致病位點，此種情況極為罕見）。因此，這兩類分析策略存在多重校正、單體型推斷不穩(wěn)定、檢驗效能不高等問題，使得檢驗結果可信度不高。本研究提出了“整體基因”的概念。所謂“整體基因（whole gene）”是指一個完整的功能基因，而不是基因上的某個標記SNP?！罢w基因”關聯(lián)性分析是評價基

4、因與疾病表型關聯(lián)性的重要手段，也是進一步構建遺傳交互網(wǎng)絡的基礎。本研究在“整體基因”的基礎上構建了基于主成分分析的booststrap可信區(qū)間檢驗方法（PCA—BCIT）用以檢驗“整體基因”與疾病表型的關聯(lián)性，以及基于典型相關理論的U統(tǒng)計量（CCA—U統(tǒng)計量）用以檢驗“整體基因”之間交互作用的致病效應。主要研究內容如下： 第一章整體基因與疾病表型關聯(lián)性檢驗的PCA—bootstrap可信區(qū)間檢驗方法（PCA—BCIT）：本研究將

5、PCA和可信區(qū)間檢驗方法的基本原理有機結合，利用bootstrap統(tǒng)計模擬技術巧妙地構建了PCA—BCIT檢驗方法。對于基于群體的病例對照研究設計的基因分型數(shù)據(jù)，即使從同一種矩陣（例如相關系數(shù)矩陣）提取主成分，也存在四種不同的提取方法：①從病例組的基因分型相關系數(shù)矩陣與對照組的基因分型相關系數(shù)矩陣獨立的提取主成分（SES）；②基于病例組的基因分型相關系數(shù)矩陣提取主成分（CAES），并將主成分回歸方程分別應用于病例組和對照組計算相應的主成

6、分得分；③基于對照組的基因分型相關系數(shù)矩陣提取主成分（COES），并將主成分回歸方程分別應用于病例組和對照組計算相應的主成分得分；④將病例組與對照組基因分型數(shù)據(jù)合并計算相關系數(shù)矩陣，從該矩陣提取主成分（CES），然后將主成分回歸方程分別應用于病例組和對照組計算相應的主成分得分。本章同時采用了以上四種不同的主成分提取策略，并通過統(tǒng)計模擬和實例分析比較了它們的合理性和有效性。主要研究結論如下：（1）PCA—BCIT檢驗方法的結果與PCA—L

7、RT檢驗方法及Armitage趨勢檢驗等方法相比，更加可信、檢驗效能更高。（2）對于SES，CAES，COES和CES四種不同的主成分提取策略：①SES主成分提取方法的檢驗效能十分低下，實際中不宜采用。②CES，CAES和COES三種主成分提取方法均較SES主成分提取方法有效。③相比之下，COES主成分提取方法較CES和CAES兩種主成分提取方法更為合理，更符合病例對照研究的基本原理。（3）PCA—BCIT檢驗方法較其他常規(guī)方法及PCA

8、—LRT檢驗方法具有更高的實際應用價值，值得在關聯(lián)分析中推廣應用。特別是在研究者著眼于分析“整體基因”與疾病表型的關聯(lián)性，進而構建遺傳交互網(wǎng)絡時，該方法具有明顯的優(yōu)勢。 第二章基于典型相關理論的整體基因之間交互作用的統(tǒng)計推斷方法研究：本章在“整體基因”的概念基礎上，論證了“生物學意義的交互作用”與“統(tǒng)計學意義的交互作用”的辯證統(tǒng)一性，并基于典型相關理論構建了檢驗整體基因之間的交互作用的CCA—U統(tǒng)計量。經(jīng)過統(tǒng)計模擬和實例分析，主

9、要結論如下：（1）CCA—U統(tǒng)計量近似服從正態(tài)分布，是一種有效的檢驗整體基因之間的交互作用的統(tǒng)計推斷方法。（2）CCA—U統(tǒng)計量的優(yōu)越性體現(xiàn)在：①與傳統(tǒng)的Fisher方法相比，CCA—U統(tǒng)計量基于典型相關理論，著眼于分析兩個整體基因之間的交互作用，而不是將基因與基因之間的交互作用籠統(tǒng)地作為兩個基因主效應的剩余部分，因此具有更清晰的生物學解析。②與MDR方法、logistic回歸分析、基于LD的統(tǒng)計量以及基于熵的統(tǒng)計量相比，CCA—U統(tǒng)計

10、量不是檢驗單個SNP—SNP之間的交互作用，而是以整體基因為單位檢驗兩整體基因之間的交互作用，有利于在此基礎上構建遺傳交互網(wǎng)絡。③與logistic回歸分析、基于LD的統(tǒng)計量以及基于熵的統(tǒng)計量相比，CCA—U統(tǒng)計量采用典型相關分析提取整體基因內的綜合信息，有效地降低了自由度，避免了多重校正問題，提高了檢驗效能。④與基于LD的統(tǒng)計量等方法相比，CCA—U統(tǒng)計量以具有完整功能的整體基因作為單位檢驗基因之間的交互作用，因而無需考慮標記SNP之

11、間的連鎖不平衡現(xiàn)象對基因交互作用的混雜。（3）CCA—U統(tǒng)計量的適用條件：①一般情況下，交互作用量（rD—rc）大于0.1時，樣本含量在1000之內便可達到可接受的檢驗效能。②當病例組和對照組中兩整體基因之間的相關性rD和rC均較大（min（rD—rC）>0.3）時，即使樣本含量較小，CCA—U統(tǒng)計量的檢驗效能也較高。③CCA—U統(tǒng)計量對不同的遺傳交互作用模型不敏感，適用于各種遺傳交互作用模型。（4）與傳統(tǒng)方法相比，CCA—U統(tǒng)計量的分