HGF基因治療慢性缺血性心臟病的基礎(chǔ)與臨床研究.pdf

1、第一部分 Ad-HGF基因治療小型豬慢性心肌缺血的研究研究 目的：肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)是重要的血管生長(zhǎng)因子之一，重組腺病毒.肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Ad-HGF)通過(guò)基因轉(zhuǎn)移的方式可促進(jìn)側(cè)支血管生成而改善心肌缺血。本研究在形態(tài)學(xué)和功能學(xué)兩個(gè)方面評(píng)價(jià)了Ad-HGF對(duì)小型豬慢性心肌缺血的治療效果，為進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)提供依據(jù)。 方法：18只環(huán)江系小型豬隨機(jī)分為3組，手術(shù)對(duì)照組5只僅接受開胸和血管分離術(shù)；模型對(duì)照組5只，左回旋支放置

2、Ameroid環(huán)心肌慢性缺血3周后在缺血與正常心肌的移行處10個(gè)點(diǎn)注射1ml生理鹽水；實(shí)驗(yàn)組8只動(dòng)物手術(shù)相同，改為注射Ad-HGF 1×109pfu小劑量組(4只)，4×109pfu大劑量組(4只).各組分別在二次手術(shù)前和觀察期結(jié)束時(shí)各進(jìn)行一次冠狀動(dòng)脈造影、SPECT、超聲心動(dòng)圖檢查，二次手術(shù)4周后移出心臟進(jìn)行病理學(xué)檢查心肌微血管計(jì)數(shù)和缺血面積測(cè)定。 結(jié)果：實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示Ad-HGF治療組與模型對(duì)照組以及給藥前對(duì)照在心臟功能和心肌

3、灌注方面均有顯著提高，注射Ad-HGF4周后缺血區(qū)新生血管密度和側(cè)支循環(huán)明顯增加，同時(shí)缺血區(qū)面積明顯縮小。 結(jié)論：本研究表明在慢性缺血區(qū)域直接心肌注射Ad-HGF，可以增加局部血管密度和血流灌注，心臟收縮和舒張功能明顯改善。顯示心肌表達(dá)產(chǎn)生的HGF對(duì)慢性缺血心肌發(fā)揮出基因治療的作用，為臨床試驗(yàn)提供了可靠依據(jù)。 第二部分Ad-HGF基因治療缺血性心臟病安全性與療效學(xué)的臨床研究 目的：采用開放標(biāo)簽的方法觀察重組腺病毒

4、-肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Ad-HGF)對(duì)不適合搭橋的冠狀動(dòng)脈彌漫性病變冠心病病人治療的安全性和有效性。 方法：18例冠心病患者隨機(jī)分為小、中、大劑量Ad-HGF治療組(每組6例)，分別接受5×108、1.5x109，5x109pfu的Ad-HGF心肌直接注射，在冠狀動(dòng)脈搭橋的同時(shí)，在不適合搭橋的血管區(qū)域多點(diǎn)直接注射不同劑量的Ad-HGF。治療前2周內(nèi)、治療1、3、5天后記錄觀測(cè)生命體征的變化以及血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、乙肝兩對(duì)半、丙

5、肝抗體、甲胎蛋白、癌胚抗原、HIV抗體、腺病毒抗體、血液HGF水平、心電圖、胸片、腹部超聲、眼底檢查，并且在治療前、治療后5周分別進(jìn)行SPECT檢查心肌灌注情況。 結(jié)果：Ad-HGF治療5周內(nèi)所進(jìn)行的各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)中只有白細(xì)胞在術(shù)后第1周與外科手術(shù)相關(guān)的異常升高，其余檢查結(jié)果在正常范圍內(nèi)，未見(jiàn)到有規(guī)律的變化，給藥時(shí)和給藥后生命體征正常，18例病人的手術(shù)前后EF值的變化與HGF的劑量有正相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為0.721(p<0。01)，

6、18例病人的手術(shù)前后FS值的變化與HGF的劑量有正相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為0.682(p<0.01)，在安全范圍內(nèi)，局部注射的HGF量越多，F(xiàn)S改善越明顯，18例病人的手術(shù)前后LVDd值的變化與HGF的劑量有負(fù)相關(guān)性，相關(guān)系數(shù)為.0.51(p<0.01)，給藥后5周，小劑量Ad-HGF組SPECT可見(jiàn)3例有灌注改善，中劑量Ad-HGF組SPECT檢查可見(jiàn)見(jiàn)到5例有心肌灌注的改善、大劑量Ad-HGF組SPECT檢查均在未搭橋的區(qū)域見(jiàn)到心肌灌注的