缺血性心臟病藥物治療概要

1、缺血性心臟病藥物治療Drug Therapy of Ischemic Heart Disease,廣州醫(yī)學(xué)院 藥理學(xué)教研室Department of Pharmacology Guangzhou Medical College,張根水,,,,,,,Ischemic Heart Disease,心絞痛,穩(wěn)定型心絞痛Stable angina,不穩(wěn)定型心絞痛Unstable angina, UA,非ST段抬高心肌梗死USTE

2、MI,ST段抬高心肌梗死STEMI,心肌梗死,IHD,ACS,,,,Pathophysiology,損傷,血脂異常高血壓吸煙，等,,單核細(xì)胞,巨噬細(xì)胞,泡沫細(xì)胞,血滑平滑肌細(xì)胞,,,,,脂質(zhì),Scavenger receptor,脂質(zhì),,Atherosclerosis,,Pathophysiology,Atherosclerosis,泡沫細(xì)胞,脂質(zhì)條紋,斑塊前期,粥樣斑塊,纖維粥樣斑塊,復(fù)合病變,,,,十年,三十年,四

3、十年,內(nèi)皮功能障礙,Pathophysiology,冠脈痙攣因素：自主神經(jīng)系統(tǒng)α1、M受體；PGI2/TXA2失衡；血管內(nèi)損傷、分泌功能減弱；Mg2+、H+離子失平衡。冠脈血栓因素：內(nèi)皮損傷；血小板聚集；TXA2/PGI2失衡；白細(xì)胞的作用。側(cè)支循環(huán)因素：腺苷；缺氧；細(xì)胞增生。,Coronary artery,Pathophysiology,機制：鈣超載、氧自由基、白細(xì)胞。防治研究：氧自由基清除劑：SOD，黃嘌呤氧化酶抑制劑；抗中

4、性粒細(xì)胞制劑；腺苷；鈣拮抗劑或鈣通道阻滯劑；細(xì)胞保護(hù)劑或膜穩(wěn)定劑。,Ischemia reperfusion injury,Angina Pectoris,心絞痛發(fā)生的主要機制：心肌對氧的需求增加和冠狀動脈痙攣導(dǎo)致心肌缺血缺氧。決定心肌氧耗的主要因素：基本代謝、心室壁肌張力、分鐘射血時間、心率和收縮性。心肌細(xì)胞攝取血液氧65-75%。冠脈粥樣硬化、血小板聚集、血栓形成是誘發(fā)重要因素。,Drug Terapy,抗心絞痛藥物的基本作用

5、：(1)舒張冠脈，增加心肌供血量；(2)舒張靜脈，降低前負(fù)荷，或舒張動脈，降低后負(fù)荷，降低心肌耗氧量；(3)抗血小板、抗血栓形成。常用抗心絞痛藥：硝酸酯類及亞硝酸酯類 硝酸甘油β腎上腺素受體阻斷藥 普萘洛爾鈣拮抗藥 硝苯地平,Nitroglycerin,藥理作用：基本作用是松弛平滑肌，以松弛血管平滑肌的作用最明顯。 (1)對血管的作用，能舒張全身靜脈和動脈。(2)對心臟的作用。抗心絞痛作用機制：(1)舒張動靜脈，

6、降低心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧量。(2)選擇性舒張心外膜的粗大血管及狹窄的冠狀血管以及側(cè)枝血管；(3)心肌血流重新分配，增加缺血區(qū)的血液供應(yīng)。,硝酸甘油,Nitroglycerin,,,,,,,,,,,,,,,,,,非缺血區(qū),缺血區(qū),狹窄的冠脈,主動脈,輸送血管,阻力血管,,,,,,,Nitroglycerin,舒張血管的作用機制：硝酸酯類能在血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中產(chǎn)生一氧化氮NO，NO激活鳥苷酸環(huán)化酶增加細(xì)胞內(nèi)cGMP的含量，使肌

7、球蛋白輕鏈去磷酸化而松弛血管平滑肌。 體內(nèi)過程：舌下含服易吸收臨床應(yīng)用：各型心絞痛及心肌梗塞不良反應(yīng)及耐受性：多由血管舒張作用所繼發(fā)（反射性心率加快）。,,,Nitroglycerin,,,硝酸酯類,NO,,,Myosin Light Chain,,Pi,,,L-精氨酸,NOS,cNOSiNOS,Ach、BK,,GC,GTP,cGMP,,Other Nitrates,硝酸異山梨酯isosorbide dinitrate作用機制

8、與硝酸甘油相似，起效慢，維持時間較長。適用于心絞痛和預(yù)防和心肌梗死后心衰的長期治療。單硝酸異山梨酯isosorbide mononitrate作用及應(yīng)用與硝酸異梨酯相同。,Nitrates,血管平滑肌生物轉(zhuǎn)化作用減低；血管平滑肌巰基生成受限；血管超氧陰離子產(chǎn)生增加；血管對交感神經(jīng)遞質(zhì)反應(yīng)性增加；血管局部內(nèi)皮素產(chǎn)生增多。對策：間歇給藥；補充N-乙酰半胱氨酸等巰基；聯(lián)合用藥。,Drug resistance,Beba Bl

9、ocker,β1受體選擇性。內(nèi)源性擬交感活性。膜穩(wěn)定作用。α受體阻斷作用。卡維地洛直接擴血管作用及抗氧化作用。,Pharmacological character,Beba Blocker,藥理作用：(1)阻斷β受體→使心肌收縮力減弱，心率減慢，降低心肌耗氧量；(2)增加缺血區(qū)的供血：①心肌氧耗↓，非缺血區(qū)血管阻力↑②心率↓，舒張期↑ ③氧自血紅蛋白的解離↑； (3)擴大心室容積。臨床應(yīng)用：用于治療穩(wěn)定及不穩(wěn)定型心絞痛，對心肌

10、梗塞也有效，但不宜用于變異型心絞痛（阻斷β受體→冠脈收縮）。,Propranolol普萘洛爾,Nitroglycerin and Propranolol,普萘洛爾可取消硝酸甘油所致的反射性心率加快，硝酸甘油卻可縮小普萘洛爾所致擴大的心室容積，增強療效，減少不良反應(yīng)。,Calcium Blocker,抗心絞痛作用機制：(1)降低心肌耗氧量(鈣內(nèi)流↓→使心肌收縮力減弱，心率減慢)；(2)增加缺血區(qū)的供血(舒張冠脈)；(3)保護(hù)血管內(nèi)皮功能

11、；(4)保護(hù)缺血心??；(5)抑制血小板聚集。臨床應(yīng)用：對冠脈痙攣及變異型心絞痛最有效。也可用于穩(wěn)定型及不穩(wěn)定型心絞痛。,硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓,Calcium Blocker and Propranolol,硝苯地平(nifedipine)可引起反射性心律加快，與β—腎上腺素受體阻斷藥合用較理想。β—腎上腺素受體阻斷藥與維拉帕米合用應(yīng)注意對心臟的抑制和血壓的下降。,Antiplatelet therapy,膜磷脂,環(huán)內(nèi)過氧化物

12、,,小量阿司匹林,大量阿司匹林,PGI2,血小板聚集,TXA2,花生四烯酸,抗血小板聚集,,,,血管COX血小板,,,,,Aspirin,Antiplatelet therapy,TXA2合成酶抑制劑：達(dá)唑氧苯抑制ADP活化血小板的藥物：噻氯匹啶升高血小板內(nèi)cAMP水平的藥物1.磷酸二酯酶抑制劑：雙嘧達(dá)莫(潘生丁)2.腺苷環(huán)化酶激活劑：前列環(huán)素( PGI2)血小板糖蛋白(GPIIb/Ⅲa)受體拮抗劑：阿昔單抗(abcix

13、imab);lamifiban;xemilofiban,心力衰竭藥物治療Drug Therapy of CHF,廣州醫(yī)學(xué)院 藥理學(xué)教研室Department of Pharmacology Guangzhou Medical College,張根水,,,,CHF,慢性或充血性心力衰竭（chronic or congestive heart failure, CHF）是各種病因所引起的多種心臟疾病的終未階段，是指在適當(dāng)?shù)撵o脈回流

14、下，心臟排出量絕對或相對減少，不能滿足機體組織所需的一種病理狀態(tài)。傳統(tǒng)藥物治療以緩解癥狀為主，現(xiàn)代治療注重防止并逆轉(zhuǎn)心室肥厚，延長生存期，降低病死率和改善預(yù)后。,Drug Therapy,CHF,心功障礙收縮↓舒張↓,輸出量↓,神經(jīng)激素↑,鈉水潴留,,,,血容量↑,靜脈淤血,,,心肌β1受體↓,收縮力↓順應(yīng)性↓,心肌重構(gòu),回心血量↑,血管重構(gòu),血管收縮,阻抗↑順應(yīng)性↑后負(fù)荷↑,前負(fù)荷↑,,,,,,,,,,,,,,,,,Path

15、ophysiology,CHF,收縮、舒張功能障礙以及血流動力學(xué)參數(shù)的改變。心肌細(xì)胞凋亡apoptsis。細(xì)胞外基質(zhì)extracellular matrix ECM。心肌細(xì)胞骨架cytokeleton。心肌重構(gòu)remodeling。,Structure and Function,CHF,交感神經(jīng)系統(tǒng)。腎素血管緊張素系統(tǒng)。AVP ET TNF-α ANP NO PGI2心臟肌鈣蛋白troponin，P53蛋白，脂肪酸

16、，免疫分子，兩種調(diào)節(jié)系統(tǒng)的平衡與失衡。,神經(jīng)體液,CHF,β受體下調(diào)。β受體與G蛋白脫偶聯(lián)。腺苷酸環(huán)化酶活性下降。心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+量減少。G蛋白偶聯(lián)受體激酶GRKs。,Signal Transduction,CHF,強心苷類 地高辛血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥 卡托普利 血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥 氯沙坦利尿藥 氫氯噻嗪，呋塞米β受體阻斷藥 普萘洛爾其他 (1) 鈣拮抗藥 氨氯地平

17、 (2) 非強心苷類正性肌力藥 米力農(nóng) (3) 其他血管擴張藥 硝酸甘油,Drugs,Cardiac Glycoside,地高辛（Digoxin）洋地黃毒甙（Digitoxin）毛花苷丙毒毛花苷K,地高辛,Digoxin——對心臟藥理作用,正性肌力作用：加強心肌收縮性，心肌收縮最高張力和最大縮短速率提高。即負(fù)性頻率作用；對電生理特性的影響。,Digoxin——正性肌力作用機

18、制,機制：抑制Na+-K+-ATP酶，使心肌細(xì)胞內(nèi)Na+↑→Ca++↑，心肌收縮力加強。,,,,NCE,,,,,,NKA,,,,,,AP,3Na+,2K+,[K+]i,[Ca2+]i,[Na+]i,Digoxin——其它方面藥理作用,對神經(jīng)—激素的作用：興奮交感、抑制RAAS。收縮血管利尿CNS,Digoxin,體內(nèi)過程：生物利用度60-80%，25%血漿蛋白結(jié)合率，部分氫化成二氫地高辛。臨床應(yīng)用：心功能不全：對不同原因引起的

19、心功能不全，對癥治療效果有較大的區(qū)別。強心甙總體療效明確。 心律失常：室上心律失常（心房纖顫、心房撲動）,Digoxin,不良反應(yīng)：①胃腸道反應(yīng)；②神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)；③心臟毒性：異位節(jié)律、房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動過緩。心臟毒性機制：明顯抑制Na+-K+-ATP酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)失K+，膜電位減小，自律性增高，傳導(dǎo)減慢而引起心律失常。,Digoxin,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,治療效應(yīng),毒性效應(yīng),血清地高辛濃度 (ng/ml),C

20、,E,Digoxin,中毒救治：①誘發(fā)因素——低血鉀、高血鈣、低血鎂、心肌缺氧等。②快速型心律失?！a鉀、苯妥英鈉、利多卡因。③緩慢型心律失?！⑼衅贰＂艿馗咝量贵wFab片段。藥物相互作用：奎尼丁、胺碘酮、鈣拮抗劑、普羅帕酮提高血藥濃度。,Other Glycosides,洋地黃毒苷digitoxin：作用與地高辛同，生物利用率高90-100%，作用持久T1/2>7天。去乙酰毛花苷 deslanoside (西地蘭)：CH

21、F危急癥狀治療用藥，靜注后10分鐘見效。毒毛花苷K strophanthin K：口服吸收少且不規(guī)則，僅作靜脈注射用。,ACEI,常用藥物：卡托普利captopril、依那普利enalapril、西拉普利cilazapril、貝那普利benazapril、培哚普利perindopril、雷米普利ramipril、福辛普利fosinopril等。治療CHF作用機制：(1)抑制AngⅠ轉(zhuǎn)化酶的活性。(2)對血流動力學(xué)的影響。(3)抑制心

22、肌及血管的肥厚、增生。,ACEI,ACEI作用示意圖,AngⅠ,AngⅡ,AT1-受體,效應(yīng),ACE,促生長促心肌肥厚,,,,醛固酮,醛固酮受體,,,緩激肽,失活肽,,,,抗血管增殖,,,,糜酶,,NO,PGI2,,,抗生長,,ACEI,逆轉(zhuǎn)重構(gòu)肥厚的機制：(1)AngⅡ促生長作用，引發(fā)心肌肥厚，與PLC-IP3、PTK、MAPK通路有關(guān)。(2)原癌基因c-fos, c-jun, c-myc表達(dá)。ACEI的臨床療效：緩解或消除癥狀，

23、改善血流動力學(xué)變換和左室功能，提高運動耐力，改進(jìn)生活質(zhì)量，逆轉(zhuǎn)心室肥厚，降低病死率。常利尿藥、地高辛合用為治療CHF的基礎(chǔ)藥物。,ACEI,首劑低血壓咳嗽高血鉀低血糖腎功能損傷妊娠與哺乳血管神經(jīng)性水腫味覺障礙、皮疹、白細(xì)胞減少。,Side Effects,AT1 blocker,氯沙坦losartan纈沙坦valsartan厄貝沙坦irbesartan直接阻斷血管緊張素Ⅱ與其受體結(jié)合，發(fā)揮拮抗作用。預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心血管

24、的重構(gòu)，降低病死率和再住院率，不良反應(yīng)少。,Diuretics,藥理作用：排鈉利尿，減少體液量，降低心臟前、后負(fù)荷，消除或緩解靜脈充血、肺水腫及外周水腫。臨床應(yīng)用：輕度者可單獨應(yīng)用，水腫明顯者尤為適用；中度可聯(lián)合用藥，根據(jù)體重調(diào)節(jié)劑量；嚴(yán)重者可用高效利尿藥。注意事項：腎功能不良、腎衰者影響藥物療效。,Beta Blocker,美托洛爾metoprolol；卡維地洛carvedilol；比索洛爾bisoprolol藥理作用：阻斷兒茶

25、酚胺對心肌毒性作用；阻止癥惡化。臨床應(yīng)用：Ⅱ~Ⅲ級CHF者，擴張型心肌病尤宜，久觀察，小劑量，合并用藥。注意事項：嚴(yán)重心動過緩、左室功能減退、傳導(dǎo)阻滯、低血壓、支哮者慎用。,Calcium Blocker,短效藥物（硝苯地平）：抑制心肌收縮力，激活神經(jīng)-激素系統(tǒng)，不宜使用。長效藥物（氨氯地平）：作用緩，不伴有激活神經(jīng)-激素系統(tǒng)，降低左室肥厚等作用，可長期應(yīng)于治療左室功能障礙伴有心絞痛、高血壓者。,其它正性肌力藥,磷酸二脂酶PDE抑

26、制劑抑制PDEⅢ而明顯提高心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，提加心肌收縮性米力農(nóng)milrinone、維司力農(nóng)vesnarinone等。維司力農(nóng)還能激活鈉通道。米力農(nóng)短期靜脈應(yīng)用。,其他血管擴張藥,硝酸酯類：擴張靜脈，降低前負(fù)荷，適用冠心病肺楔壓高的CHF患者。易耐藥。肼屈嗪：擴張小動脈，降低后負(fù)荷，但反射性激活交感神經(jīng)及RAAS，用于腎功能不良或不耐ACEI的CHF者。硝普鈉：擴血管，快速降低前后負(fù)荷，靜滴維持用于肺水腫、高血壓危象者。