基于酶和轉(zhuǎn)運體研究辣椒素對伊立替康大鼠體內(nèi)處置過程影響及機制.pdf

1、目的：
　　從整體動物水平上考察辣椒素（CAP）對伊立替康（CPT-11）及其主要代謝產(chǎn)物在大鼠血漿中藥代動力學行為影響，進一步闡明CAP對CPT-11在大鼠體內(nèi)的分布、代謝、排泄多過程中多個環(huán)節(jié)的作用機制。通過肝微粒體代謝模型—肝膽總管引流模型—整體動物藥物處置模型三個層次，基于其關鍵酶和轉(zhuǎn)運體的多路徑，分析體內(nèi)處置CPT-11的的分布，代謝及排泄三過程，全面而系統(tǒng)探究CAP對CPT-11在體內(nèi)ADME行為變化的機制。為臨床合理

2、使用CPT-11，以及相關酶代謝藥物提供科學依據(jù)與指導，為避免食物藥物相互作用而引起的不良反應提供思路和借鑒。
　　方法：
　　本文建立LC-MS/MS測定大鼠血漿，肝組織，肝微粒體，膽汁中伊立替康及其代謝物的方法，對在連續(xù)7天灌胃3和8mg/kg-1的CAP對伊立替康及其主要代謝物在大鼠血漿中藥動學行為影響進行了研究，并進一步考察了伊立替康及其代謝物在肝組織中濃度的變化以及對肝中Ces2和Ugt1a1酶活性的影響，同時探究

3、了CAP對伊立替康及其主要代謝物的膽汁排泄的影響。分別從分布，代謝，排泄多個過程，綜合討論了辣椒素對CPT-11及其主要代謝產(chǎn)物的影響。
　　結(jié)果：
　　連續(xù)7天灌胃給予大鼠3和8 mg/kg-1劑量的CAP，在注射CPT-11后第1小時到4小時內(nèi)，兩劑量CAP組的CPT-11活性代謝產(chǎn)物SN-38濃度顯著高于正常組。兩劑量CAP組的SN-38的AUC0-t和AUC0-∞均升高了約40％，有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；同時，

4、兩劑量CAP組SN-38的CL約為正常對照組的70%，且有顯著性差異（P<0.05）。然而，兩劑量CAP組的CPT-11，SN-38G及APC相對于正常對照組差異無統(tǒng)計學意義。在第1，2，4小時三個時間點時，CAP組的SN-38在肝組織中的濃度雖然均比正常對照組中的低，但差異無統(tǒng)計學意義。然而，在該三個時間點SN-38在血漿中濃度與肝組織中濃度比均高于正常對照組，且第在2小時點時差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。通過肝微粒體孵育實驗發(fā)現(xiàn)

5、，CAP對Ces2酶的IC50為60.74μM，CAP對Ugt1a1的IC50為408.2μM。且連續(xù)7天灌胃CAP的大鼠肝微粒體Ces2酶活性有所下降，在8 mg/kg-1劑量的CAP組中其活性與正常對照組差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。最后膽汁排泄實驗中，CAP輕微減少CPT-11及其代謝物的膽汁累積排泄量，但無顯著性影響。
　　結(jié)論：
　　CAP可能通過抑制肝臟轉(zhuǎn)運體Oatp1b2對SN-38的攝取，導致血漿中濃度

6、及血漿-肝臟分布比升高；并且CAP使得SN-38膽汁中濃度略有下降，使其排泄受阻；CAP對Ces2酶活性存在弱抑制作用；最終，CAP通過多途徑多環(huán)節(jié)的綜合作用使得SN-38在仍表現(xiàn)出體內(nèi)暴露量顯著升高的趨勢。本研究初步確認了CAP對CPT-11的活性代謝產(chǎn)物SN-38藥代動力學影響的原因，且闡明了CAP對關鍵酶和轉(zhuǎn)運體的影響，較為全面地探索了CAP對CPT-11在大鼠體內(nèi)的分布、代謝、排泄各環(huán)節(jié)的作用。為臨床指導安全使用CPT-11及其