異染色質(zhì)在視網(wǎng)膜色素上皮細胞氧化應激中的作用和機制.pdf

1、氧化應激導致的視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)細胞變性是年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)的顯著特征和主要誘因。作為一種伴隨老齡化而產(chǎn)生的視網(wǎng)膜黃斑區(qū)萎縮退化疾病，AMD是引起50歲以上人群失明的首要原因。RPE細胞積極的吞噬作用、高代謝率、高耗氧量及長期暴露于光照條件下吸收眼內(nèi)散射光等因素，使細胞中產(chǎn)生大量的活性氧。因此，RPE細

2、胞具有很強的氧化應激易感性。近年來研究表明，染色質(zhì)構(gòu)象在調(diào)節(jié)基因表達及細胞應對壓力反應中起重要作用。在真核細胞中，染色質(zhì)按其間期組裝程度不同可以分為疏松的常染色質(zhì)和致密的異染色質(zhì)兩種。目前，盡管氧化應激引起的基因變化研究已被人們所熟知，但有關(guān)染色質(zhì)在RPE細胞氧化損傷中的動態(tài)變化和作用機制方面還知之甚少。
　　通過在人RPE細胞和小鼠RPE中誘導氧化刺激，本課題對RPE細胞在氧化應激中的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能機制進行了研究。經(jīng)過體內(nèi)、體

3、外實驗及藥理方法我們發(fā)現(xiàn):(1)在氧化應激狀態(tài)下RPE細胞內(nèi)異染色質(zhì)的形成增加;(2)異染色質(zhì)在氧化應激中對RPE細胞具有顯著保護作用;(3)并明確其作用機制為氧化應激誘導p53下游促凋亡基因啟動子處形成異染色質(zhì)標志蛋白H3K9Me3(histone H3lysine9tri-methylation)而抑制p53介導的凋亡信號通路。
　　我們的研究初步揭示了異染色質(zhì)在氧化應激中抑制p53促凋亡通路，保護RPE細胞的一個全新機制。該