結(jié)締組織病肺間質(zhì)病變臨床—影像—病理研究及治療隨訪分析.pdf

1、研究背景: 彌漫性結(jié)締組織病(connective tissue disorders，CTDs)是一類體內(nèi)存在自身抗體，并通過自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致機體損傷的疾病。這類疾病幾乎可以累及機體的每一個器官，肺臟受累常表現(xiàn)為肺間質(zhì)病變，稱為結(jié)締組織病相關(guān)的肺間質(zhì)病變(intestinal lung disease with connective tissue disorders，CTD-ILD)。其主要病理學(xué)改變?yōu)榉闻?、間質(zhì)和支氣管周圍組織

2、不同程度的炎性細胞浸潤以及纖維化，最終導(dǎo)致有效肺通氣單位的減少以及呼吸功能衰竭，嚴重縮短患者壽命。 2002年歐洲呼吸學(xué)會肺間質(zhì)疾病的病理分類標(biāo)準(zhǔn)中，把肺間質(zhì)病變分為七類，大大提高了特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化的診斷水平，但結(jié)締組織病所致的肺間質(zhì)病變臨床表現(xiàn)隱匿，影像學(xué)及病理類型復(fù)雜多樣，不易按照上述標(biāo)準(zhǔn)分類，使其診斷仍然陷于困境，從而成為目前結(jié)締組織病研究中的熱點。多項研究表明彌漫性結(jié)締組織病合并肺間質(zhì)病變的預(yù)后不佳，現(xiàn)有常規(guī)治療方案療

3、效不滿意，且易繼發(fā)感染等并發(fā)癥，也是目前結(jié)締組織病治療中的難點。 本研究對結(jié)締組織病所致的肺間質(zhì)病變的臨床-影像-病理診斷進行全面的分析，并探索結(jié)締組織病所致的肺間質(zhì)病變的發(fā)展規(guī)律及預(yù)后相關(guān)因素，闡明激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案對該病的治療效果及安全性，以期對其治療方案的選擇提供依據(jù)。 研究目的: 一．診斷分析：了解各CTD-ILD的臨床表現(xiàn)、影像學(xué)類型、肺功能檢查、肺臟病理的特點及相互關(guān)系。了解腫瘤壞死因子TNF-α及

4、轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β在CTD-ILD發(fā)病過程中的作用。 二．治療評價：評價激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案與激素聯(lián)合其他免疫抑制劑方案治療CTD-ILD的療效及安全性差異。了解影響CTD-ILD患者預(yù)后不良的危險因素。研究方法依據(jù)國際公認的各CTD診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床-影像-病理結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)篩選出132例彌漫性結(jié)締組織病患者合并肺間質(zhì)病變的患者，其中系統(tǒng)性紅斑狼瘡45例，原發(fā)干燥綜合癥7例，皮肌炎7例，多肌炎13例，系統(tǒng)性硬化癥27例，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

5、23例，血管炎10例。 1.觀察各結(jié)締組織病肺間質(zhì)病變發(fā)病情況、臨床癥狀和實驗室檢查指標(biāo)。 2.通過高分辨計算機體層成像技術(shù)了解各種結(jié)締組織病肺間質(zhì)病變的影像學(xué)特點，分析影像學(xué)類型與臨床指標(biāo)、肺功能檢查及肺臟病理類型的相關(guān)性。 3.采用計算機體層成像引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢獲取CTD-ILD患者肺組織，對組織病理改變進行肺間質(zhì)病變病理分型，并與取材部位影像學(xué)類型作相關(guān)性分析。 4.通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)法檢測

6、患者肺組織及外周血單個核細胞中TNF-αmRNA，TGF-β mRNA的含量；通過酶聯(lián)免疫吸附試驗法測定患者血清的TNF-α、TGF-β含量，并分析細胞因子和病理類型的關(guān)系。 5.根據(jù)是否接受環(huán)磷酰胺治療將CTD-ILD患者分為環(huán)磷酰胺組和非環(huán)磷酰胺組進行治療和隨訪。分析不同治療組患者治療前后臨床癥狀、實驗室檢查、影像學(xué)改變、肺功能測定及不良反應(yīng)的差異。 6.以死亡為研究終點，采用Kaplan-Meier法刻畫生存曲線，

7、Cox比例危險率回歸模型分析影響CTD-ILD預(yù)后的因素。 結(jié)果: 1.臨床表現(xiàn)：系統(tǒng)性紅斑狼瘡／多肌炎／硬皮?。愶L(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并ILD患者臨床癥狀較隱匿。CTD-ILD患者白細胞及中性粒細胞比例多不升高。各種CTD-ILD患者血沉和C反應(yīng)蛋白輕度升高。CTD-ILD患者血氣分析以血氧飽和度下降為主。 2.影像學(xué)分析：結(jié)締組織病的肺間質(zhì)病變影像學(xué)表現(xiàn)多種而且多變，可在同一張CT片上有兩種以上的肺間質(zhì)征象。各種CT

8、D-ILD之間征象有顯著性差異：系統(tǒng)性紅斑狼瘡以磨玻璃影多見；原發(fā)干燥綜合癥以實變影多見；皮肌炎／多肌炎／血管炎以實變影及毛玻璃影多見；硬皮病和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎以網(wǎng)格影多見。下肺野病變較上肺野嚴重且網(wǎng)格蜂窩影較多見。 3.病理學(xué)分析：各種結(jié)締組織病的肺間質(zhì)病變病理類型多種多樣，不同病種間病理類型有顯著性差異：系統(tǒng)性紅斑狼瘡／原發(fā)干燥綜合癥／皮肌炎的ILD以非尋常型肺炎為主，尋常型肺炎僅見于硬皮病的ILD。馬松染色可清晰顯示肺組織中增

9、生的纖維。毛玻璃影和實變影對應(yīng)的病理類型以非尋常型肺炎為主。 4.細胞因子分析：病理以纖維化為主的患者肺臟組織及外周血單個核細胞TGF-β mRNA明顯升高，血清TGF-β含量及血清纖維化指標(biāo)含量亦明顯升高。此類患者肺組織及外周血單個核細胞TNF-β mRNA未見明顯升高。 5.療效評價：環(huán)磷酰胺累積量大于6g的患者在臨床癥狀、炎癥指標(biāo)、HRCT量化評分、肺功能測定各方面改善均優(yōu)于非環(huán)磷酰胺組，環(huán)磷酰胺療效與累積量成正比

10、。治療組與對照組在血細胞計數(shù)、肝功能及月經(jīng)異常副作用方面差異無顯著性。 6.預(yù)后分析：CTD-ILD預(yù)后良好，3年生存率在75％至100％之間，其中以纖維化為主要病理表現(xiàn)的DM預(yù)后較差。Cox回歸單因素分析發(fā)現(xiàn)：發(fā)熱，感染，低氧血癥，中性粒細胞、血小板、血沉及C反應(yīng)蛋白升高，白細胞、淋巴細胞及血紅蛋白下降，以及大劑量激素沖擊都是預(yù)后不良的危險因素。 結(jié)論: 1.CTD-ILD臨床癥狀隱匿，常規(guī)檢查無特異性，X線敏

11、感性低。HRCT檢查對診斷CTD-ILD敏感性及特異性均高，且可預(yù)測肺臟病理類型，是診斷CTD-ILD的重要手段。CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢能明確病理類型并排除感染性病變，是CTD-ILD的確診手段。肺組織及PBMCs TGF-β mRNA、血清TGF-β及纖維化指標(biāo)的測定有助有助于了解肺臟纖維化的程度。 2.激素聯(lián)合足量環(huán)磷酰胺方案在改善CTD-ILD患者的臨床癥狀、改善炎癥指標(biāo)及HRCT表現(xiàn)，延緩肺功能減退方面均優(yōu)于激素聯(lián)合其