結(jié)締組織 病

1、結(jié) 締 組 織 病,北京大學(xué)第三醫(yī)院皮膚科 謝志強,,結(jié)締組織病 connective tissue disease 是指與免疫有關(guān)侵犯多系統(tǒng)的組織、器官中疏松結(jié)締組織膠原纖維和基質(zhì)的一組疾病，屬于自身免疫性疾病的范疇?；颊卟∽兘M織中有淋巴細胞浸潤，血清中可測出多種自身抗體。應(yīng)用糖皮質(zhì)激素免疫抑制劑治療有效。主要包括：紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病。,紅 斑 狼 瘡,Lupus

2、 Erythematosus,一 概 念,紅斑狼瘡是一組以累及皮膚及多臟器損害為特點的自身免疫性結(jié)締組織病，是一組病譜性疾病。Lupus erythematosus root designation LE as clinical spectrum,分 類,1.盤狀紅斑狼瘡（Discoid Lupus Erythematosus ,DLE） 2.亞急性皮膚型紅斑狼瘡

3、 （Subacute Cutaneous lupus Erythematosus,SCLE） 3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus.SLE）,,LE-specific skin diseaseAcute cutaneous LE(ACLE)Subacute cutaneous LE(SCLE)Chronic cutaneous LE(CCLE)The essence o

4、f LE is in its heterogeneityFocus on the cutaneous features Especially the LE-specific skin lesions,,Historic aspects Cazenave is credited for first using the term Lupus erythemateaus in 1851 to distinguish cutaneou

5、s LE from cutaneous tuberculosis(lupus vulgaris)Skin disease is the second most frequent clinical manifestation of LE after joint inflammation,二 臨床表現(xiàn),,1.盤狀紅斑狼瘡,典型皮損：暗紅斑，上覆粘著性鱗屑，其下有刺狀毛囊角栓。皮損分布：頭面（限局型），手、足、四肢軀干（播散型），好發(fā)于

6、面部不對稱。自覺癥狀：燒灼，微癢或無不適。,CCLE,Clasic DLE: localized generalized DLE red-purple macules papules,small plaques,hyperkeratotic surface.follicular involvement is aa prominet featureHyper

7、 trophic DLELE profundus/LE panniculitisMucosal; DLEChilblains LE/perniotic LELupus tumidus,,發(fā)生過程：小丘疹或片狀紅斑---擴大圓形或不規(guī)則型 色暗邊緣凸 中央萎淡界清 盤狀 ----繼發(fā)色素脫失或沉著。有粘膜損害 永久 脫發(fā) 日曬加重 癌變。全身癥狀：無實驗室檢查：ANA+ 大多數(shù)皮損直接免疫熒光+,2.

8、 亞急性皮膚型紅斑狼瘡,典型皮損：丘疹鱗屑型 環(huán)形紅斑型皮損分布：面、耳、上胸、背、肩和手背發(fā)生過程：初小丘疹--斑--屑或水腫性丘疹--擴大環(huán) 不留瘢痕。全身癥狀：有 但腎、中樞神經(jīng)少累及實驗室檢查：SSA/Ro+ SSB/La+ ANA+daDNA Sm抗體+ 部分皮損直接免疫熒光+,SCLE,Hyperkeratotic papulosquamousAnnular/polycyclic pl

9、aquesErythema multiformeToxic epidermal necrolysisExfoliative erythroderma15-20%SCLE develop ACLE or Classic DLE,50%SCLE meet the American criteria SLE,3. 系統(tǒng)性紅斑狼瘡,好發(fā)于中青年女性，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，皮損和多器官損害。早期僅侵犯1-2個器官-表現(xiàn)不典型誤診，以后侵犯多個器

10、官-表現(xiàn)復(fù)雜，大多緩解與發(fā)作交替,,典型皮損特征皮損即有意義的皮損：（1）面部蝶型紅斑（2）盤狀紅斑（3）甲周紅斑 指尖紅斑或出血點（4）狼瘡發(fā)（5）光敏感,,ACLE:localized classic butterfly rash generalized morbilliform,exanthematus eruption focused over the extensor maculopapular rash of

11、 SLEExtremely acute forms toxic epidermal necrolysis,,全身癥狀 發(fā)熱乏力 骨關(guān)節(jié)病變 肌肉痛 眼 干燥綜合征 腎、心臟病變以及呼吸系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、血液系統(tǒng)病變,實驗室檢查 自身抗體,總抗核抗體與抗核抗體組分（1）ANA+ 反映多種抗核抗體組分敏感性 95% SLE篩選試驗特異性65% 血清效

12、價 1：80（2）抗dsDNA抗體+ 特異性95%敏感性70%---SLE特異性疾病活動療效指標(biāo),,（3）抗Sm抗體+ 對SLE特異性強特異性99%--敏感性25% SLE不活動也可以回顧診斷（4）抗核糖核蛋白（RNP）抗體+ 40% 雷諾現(xiàn)象 腎損害少（5）SSA/Ro + 30%---SLE伴干燥綜合征或亞急性皮膚型紅斑狼瘡 老人、新生兒狼瘡（6）SSB/La抗體,,（7）抗核

13、糖體P蛋白抗體 Rib-p(rRNP)陽性15% 特異性較高，常有神經(jīng)系統(tǒng)損害（8）抗心磷脂抗體+50% 血栓 血小板減少 網(wǎng)狀青斑 小腿潰瘍 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 流產(chǎn)（9）血清總補體 CH50 C3 C4 低下80%+ 特異型較高 活動,,（10）狼瘡帶試驗 皮損和外觀正常皮膚直接免疫熒光IgG沉著 70%+（11）腎活檢、CT,超聲心動圖等,三 診 斷,病史 體格檢查

14、（典型皮損） 實驗室檢查1.盤狀紅斑狼瘡2.亞急性皮膚型紅斑瘡3.系統(tǒng)性紅斑狼瘡（82美國風(fēng)濕學(xué)會分類標(biāo)準(zhǔn)）,,顴部紅斑（平高固定）盤狀紅斑光過敏口腔潰瘍關(guān)節(jié)炎（非2上）漿膜炎（胸心）腎病變（蛋白尿0.5g/d或細胞管型）,,神經(jīng)病變（癲癇）血液系統(tǒng)異常免疫學(xué)異常（抗dsDNA抗體，抗Sm抗體，抗心磷脂抗體抗核抗體） 11條，病程中任何時候4條以上可診斷，特異型98% 敏感性97%--SLE,上海

15、風(fēng)濕學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)（1987）,C3狼瘡帶試驗（非皮損），腎病理美國標(biāo)準(zhǔn)11早期病例敏感性高,Camparison of the major types of LE-specific skin disease,Clinical features ACLE SCLE C- DLEInduration 0 0 +++Dermal atrophy 0 0

16、 +++Pigment change + ++ +++Follicular plugging 0 0 +++Hyperkeratosis + ++ +++,histopathology,ACLE SCLE C-DLEThickened basement 0 + +++

17、 membranLichenoid infiltrate + ++ +++PeriappendagealInflammation 0 + +++,,Lupus band ACLE SCLE C-DLELesions ++ ++

18、 +++Nonlesional ++ + 0ANA +++ ++ +SSA/RO Ab + +++ 0Ds-DNA Ab +++ + 0C3↓

19、 +++ + +Risk for developingSLE +++ ++ +,四 病因和發(fā)病機制,病因內(nèi)因 遺傳因素外因 物理 感染 藥物 性激素（雌） 精神因素,Etiology,Genetic associationsACLE isusually encountered i

20、n patients having overt SLESLE-HLA-DR2,DR3SCLE: HLA-B8,DR3,haplotypeDLE: HLA-B7,B8,Cw7,DR2,DR3,DQw1,Envirnmental factors,UV radiation UVA,UVBDrugs :procainamideInfections of all types;viral infection,Passible pathog

21、enetic machanisms,Environmental stimulis?genetic susceptible indivdial?neoantigen formation,autoantigen modulation?cross-reactive with homologous auoantigens?autoimmune responses?deposition of Ig and C?tissue injury(C-me

22、diated lysis,ADCC),,Autoantigen-specific T cell play a role in the pathogenesis of forms of cutaneous LEⅡ,Ⅲ,Ⅳ type hypersensitivity,,發(fā)病機制遺傳因素 外因作用 免疫功能紊亂（細胞、體液）細胞凋亡異常 自身致敏T淋巴細胞 B細胞多克隆活化 大量自身抗體 細胞因子 Ⅲ，Ⅱ，Ⅳ，Ⅰ

23、型變態(tài)反應(yīng) 皮膚多器官損害,五 治 療,治療原則 個體化 權(quán)衡治療效果/藥物嚴(yán)重反應(yīng)風(fēng)險比激素 細胞毒藥物 環(huán)孢菌素 丙種球蛋白 雷公藤 中藥 10年存活率75%,treatment,Protection from sunlight and artificial sources of UV radiationAvoid photosensitizing dru

24、gsLocal therapy;local glucocorticoids,intralesional glucocorticoidsSystemic therapy:antimalarials,nonimmunosuppressive options for antimalarials refractory disease,systemic glucocorticoids,other immunosuppressives,Opti

25、on for systemic therapy in cutaneous LE,First line hydroxychloroquin hydroxychloroquin+quinacrine chloroquin+quinacineSecond line dapsone,retinoids,thalidomideThird lineClofazimine,gold,,Fourth line Sy

26、stemic glucocorticoids Oral prednisone Pulse intravenous methylprednisolone Azathioprine Methotrexate CyclophosphamideEvolving/experiment: Cyclosporine,high dose IV gamma globulin,CD4+cell-dep

27、leting McAb,phototherapy(UVA1),prognosis,ACLE:hypertension,nephritis,systemic vasculitis,central nervous system diseaseSCLE;15%?SLECCLE:cutaneous dystrophy ,scaring alopecia,皮 肌 炎,Dermatomyositis,一 概 念,

28、皮肌炎（Dermatomyositis,DM）（特發(fā)性炎癥性肌?。┦且环N主要累及皮膚肌肉的非感染性炎癥性疾病，為自身免疫性結(jié)締組織病之一。皮膚未累及或僅有肌肉癥狀時稱為多發(fā)性肌炎（Polymyositis,PM）,,Dernatomyositis is a disease in which characteristic patterns of autoimmunue injury occue in striated muscle and

29、 skin,分類,1.皮肌炎2.多發(fā)性肌炎3.合并或重疊其他結(jié)締組織疾病的皮肌炎或多發(fā)性肌炎4.合并惡性腫瘤的皮肌炎或多發(fā)性肌炎5.兒童皮肌炎6.無肌病性皮肌炎高峰5-14歲，45-64歲,二 臨 床 表 現(xiàn),1 皮膚表現(xiàn) 典型皮損 上眼瞼紫紅斑 Gottron征 頸前及上胸V字型紅皮疹 2 肌肉癥狀 四肢近端?。y，臀，肩胛帶）痛 無力 3 其他

30、 發(fā)熱，消瘦，間質(zhì)肺炎，關(guān)節(jié)炎等，腎損害少。,Systemic manifestations/associations of dermatomyositis/polymyositis,Musculoskeletal Myositis with proximal weakness Muscle atrophy and contracture Muscle calcificationCardiac ca

31、rdiomyopathy canduttion defects,,RespiratoryDysphoniaDiffuse intersstitial pneumonitis/fibrosisAspiration pneumoniaRespiratory failure GastrointestinalProximal dysphagiaLarge bowel infarction/perforation seco

32、ndary to vasculopathyOphthalmologicRetinopathyInternal malignancy,,肌酶 肌紅蛋白，尿肌酸，肌電圖，肌活檢自身抗體（1）抗氨酰tRNA合成酶抗體（胞漿蛋白）（抗Jo-1,EJ,PL-12,7）抗Jo-1陽性 肺間質(zhì)病變，多關(guān)節(jié)炎，雷諾現(xiàn)象，機工手—稱抗合成酶綜合征或抗Jo-1綜合征（2）抗SRP抗體 與抗Jo-1綜合征不同，急重心肌損害，對激素反應(yīng)差。對PM

33、特異,,（3）抗Mi-2抗體 對DM特異，陽性，95%皮疹，肺間質(zhì)病變少The histopathology of cutaneous dermatomyositis include is similar to that of certain forms of cutaneous lupus erythematosusImmunopathology of cutaneous dermatomyositis includes a

34、variable degree of Ig and C deposition at dermal-epidermal junction and within the dermal microvasculature,membrane attack complex(c5-9),三 診 斷,（1）四肢近端肌無力（2）肌酶譜升高（3）肌電圖肌源性改變（4）肌活檢異常（5）皮膚特征性改變,,5=DM前4=PM前2/4+皮

35、疹=很可能DM前3/4=很可能PM前1/4+皮疹=可能DM前2/4=可能PM注意合并其他CT及腫瘤,病 因,在遺傳易感個體，感染及非感染因素下誘發(fā)一組疾病。皮肌炎與體液免疫紊亂有關(guān)，多發(fā)性肌炎與細胞介導(dǎo)的免疫紊亂有關(guān),etiology,Polymyositis and dermatomyositis:HLA-B8,DR3,DRw52Environmental factors:seasonality,infectious et

36、iology, coxsackievirus,echovirus,T-cell leukemia virus type Ⅰ,HIV,toxoplasma gondii drugs;silicone breast implants,silicon,pathogenesis,Cell-mediated immunity against muscle autoantigens is thought to be responsibl

37、e for the mucle injury that occurs in polymyositiswhereas humoral autoimmune mechanisms have been implicated in the pathogenesis of muscle and skin injury in dermatomyositis,五 治 療,首選激素，+細胞毒藥物L(fēng)ocalsystemic,硬皮病,Scler

38、oderma,一 概 念,硬皮病（Scleroderma）新稱系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis,SSc）是一種以皮膚及各系統(tǒng)膠原纖維進行性硬化為特征的自身免疫性疾病，也是一組病譜性疾病。臨床上分局限性和系統(tǒng)性兩大類。高峰30-50歲。,二 臨床表現(xiàn),局限性硬皮?。ㄓ舶卟。?分為斑塊狀、線狀及泛發(fā)性硬斑病系統(tǒng)行硬斑病 肢端型、彌漫硬化型，CREST綜合征,,早期，隱，雷諾現(xiàn)象，手指

39、腫，僵，關(guān)節(jié)痛皮膚病變雙手指及面；軀干至面水腫期—硬化期-- 萎縮期面部典型表現(xiàn)為假面具樣改變,,關(guān)節(jié)肌肉痛胃腸道，吞，噎感，腹脹肺，胸膜炎，肺間質(zhì)纖維化心包積液腎抗Scl-70抗體—彌漫性系統(tǒng)性硬化病標(biāo)志性抗體，肺受累抗著絲點抗體（ACA）局限性系統(tǒng)性標(biāo)志性抗體，不易發(fā)生腎肺損害,三 診 斷,雷諾現(xiàn)象，皮膚表現(xiàn)（皮膚硬化），內(nèi)臟受累，特異性抗核抗體,四 病因分析與發(fā)病機制,遺傳+環(huán)境因素,五 治

40、療,缺乏特效治療藥物,參考書,1.Wallace DJ et al . Dubois lupus Erythematosus(97)2.Wilkinson DS et al . Textbook of Dermatoloty(98)3.Fitzpatrick TB et al .Dermatoloty in General Medicine.(99)4.陳敏章 中華內(nèi)科學(xué)（99）5.陳灝珠 實用內(nèi)科學(xué)（97）6.楊國亮

41、 現(xiàn)代皮膚病學(xué)（96）7.趙辯 臨床皮膚病學(xué)（2001）,,病例一：一位23歲青年女性，向你主訴她患嚴(yán)重的面部曬傷，她剛從海南島度蜜月回來，在那她曾暴露于強光下。早在三個月前她開始服用避孕藥，問及病史她還有疲勞和關(guān)節(jié)痛。問題：你在診斷中考慮何種疾?。磕銓⒆魇裁磳嶒炇覚z查？處理計劃如何？,,病例2：一位70歲男性向你主訴嚴(yán)重疲乏和軟弱無力，在他的指背和手背上有紅色斑疹。問題：這些描述提示什么診斷？你將如何證實？如何處理？