SII、PLR等在乙肝纖維化者中的臨床意義及其參考區(qū)間的建立.pdf

1、背景與目的:
　　系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index,SII）、血小板淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyteratio,PLR）、中性粒細胞淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio,NLR）、淋巴細胞單核細胞比值（lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR）以及單核細胞淋巴細胞比值（monocyte-

2、to-lymphocyte ratio,MLR）是基于中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞和血小板數(shù)量的系統(tǒng)性炎癥生物標(biāo)記，是與機體免疫應(yīng)答反應(yīng)密切相關(guān)的生物指標(biāo)。越來越多的研究表明這些指標(biāo)與感染、腫瘤、自身免疫性疾病密切相關(guān)。近兩年，系統(tǒng)性免疫性炎癥指數(shù)SII受到越來越多研究者的關(guān)注，其被證實是一個獨立的肝細胞癌術(shù)后預(yù)后預(yù)測因素，并且其與胃癌、轉(zhuǎn)移性前列腺癌、小細胞肺癌以及食管鱗狀細胞癌等疾病相關(guān)。
　　慢性乙型肝炎病毒感染是我國常見

3、的傳染病之一。隨著恩替卡韋等抗病毒藥物的廣泛使用，乙肝疫苗的普及以及母嬰傳播的阻斷使得其危害性得到一定控制，但由于目前仍無有效手段達到徹底治愈，仍然對感染者造成很大危害。肝炎、肝硬化、肝癌是肝炎感染進展的―三步曲，在各個階段均存在不同程度的纖維化。及時監(jiān)測肝臟纖維化程度，適時使用抗纖維化藥物，能夠有效減緩疾病進展。目前肝臟纖維化檢測的金標(biāo)準(zhǔn)仍然為肝臟穿刺病理學(xué)檢測，急需尋求更加簡單易獲取的無創(chuàng)診斷指標(biāo)。SII、PLR、NLR、LMR、M

4、LR被證實與多種疾病的進展和治療密切相關(guān)，但目前尚無研究探討這些指標(biāo)對乙肝纖維化程度的診斷價值。
　　本研究通過分析SII、PLR、NLR、LMR、MLR在不同肝纖維化程度乙肝患者中的變化情況，探究這些指標(biāo)對肝纖維化程度是否具有診斷價值。且在本研究中，我們依照臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(Clinical and Laboratory Standards Institute,CLSI)文檔C28-A3—Defining,Establish

5、ing,and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory;Approved Guideline—Third Edition，采用間接法來建立SII、PLR、NLR、LMR、MLR在健康人群中的參考區(qū)間。為相關(guān)研究的實驗設(shè)計，以及這些炎癥指標(biāo)的臨床標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)用提供參考。
　　材料與方法:
　　1.第一部分收集本院進行肝臟瞬時彈性硬度檢查（FibroScan）

6、的HBV感染者192例，健康對照40例；第二部分收集于我院體檢的成年（年齡不低于18周歲）健康體檢者血液檢測結(jié)果26796例，并采集2016年1月至2016年7月于本院體檢的成年健康體檢者血液標(biāo)本450例。
　　2.依據(jù)各自納入排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格刪選研究對象。第一部分按照肝纖維化程度分為無肝纖維化組（F0F1）33例，輕度纖維化組（F2）43例，中度纖維化組（F2F3）25例，重度纖維化組（F3F4）28例，肝硬化組（F4）63例；第二

7、部分依照臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CLSI）文檔C28-A3規(guī)范要求剔除離群值，共24029例符合納入標(biāo)準(zhǔn)。
　　3.血液學(xué)標(biāo)本利用乙二胺四乙酸二鉀（EDTA-K2）抗凝采血管采集；肝功能標(biāo)本采用分離膠真空干燥負壓管收集。使用COULTER LH755全自動血液分析儀和羅氏Cobas E702全自動生化分析儀檢測標(biāo)本；應(yīng)用FibroScan肝纖維化無創(chuàng)檢測儀測定肝纖維化程度。
　　4.應(yīng)用相應(yīng)公式計算SII、PLR、NLR、LM

8、R、MLR、APRI、FIB-4值。
　　5.應(yīng)用ROC曲線分析SII、PLR、APRI、FIB-4對HBV感染者肝纖維化程度的指示作用價值。
　　6.按照C28-A3規(guī)定建立和驗證SII、PLR、NLR、LMR、MLR的參考區(qū)間。
　　結(jié)果:
　　第一部分：SII、PLR等炎性指標(biāo)在乙肝纖維化患者中的臨床意義
　　1.研究共納入HBV感染者192例，健康對照40例。感染組平均年齡43.14±13.29歲，

9、健康對照組平均年齡45.63±12.93歲。對比HBV感染組與HC組各指標(biāo)，PLR、LMR、MLR、SII、APRI、FIB-4差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）。
　　2.對比HBV感染者不同纖維化程度組間SII、PLR、NLR等炎癥指標(biāo)數(shù)據(jù)。SII在F0F1組與F4組、F2組與F4組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）；PLR在F0F1組與F4組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）；APRI在F0F1組與F4組、F2組與F4組、F2F3

10、組與F4組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）；FIB-4在F0F1組與F4組、F2組與F4組、F2F3組與F4組、F3F4與F4組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（p＜0.05）。
　　3.將HBV感染者肝纖維化程度組分為F012輕中度組和F34重度及硬化組。對比SII、PLR、APRI、FIB-4在兩組間均有差異（p＜0.05）。
　　4.使用受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve

11、,ROC）分析SII、PLR、APRI、FIB-4對HBV感染者肝纖維化程度的診斷意義。ROC分析顯示，SII的AUC為0.637（95％CI:0.559-0.715），Cutoff值241.75，敏感度53%，特異度73%；PLR的AUC為0.615（95%CI:0.534-0.700），Cutoff值47.89，敏感度95%，特異度27%；APRI的AUC為0.733（95%CI:0.663-0.804），Cutoff值0.89，敏

12、感度56%，特異度為83%；FIB-4的AUC為0.776（95%CI:0.710-0.843），Cutoff值1.55，敏感度74%，特異度70%。
　　5.將SII、PLR與APRI、FIB-4做聯(lián)合ROC。APRI與PLR聯(lián)合ROC的AUC為0.741（95%CI:0.671-0.81），敏感度59%，特異度81%；APRI與SII、PLR聯(lián)合ROC的AUC為0.743（95%CI:0.673-0.813），敏感度58%，特

13、異度81%；FIB-4與SII聯(lián)合ROC的AUC為0.778（95%CI:0.712-0.844），敏感度69%，特異度76%；FIB-4與SII、PLR聯(lián)合ROC的AUC為0.782（95%CI:0.716-0.847），敏感度75%，特異度74%。
　　第二部分：SII、PLR等炎性指標(biāo)在健康人群參考區(qū)間的建立
　　1.研究共納入24029例研究對象，其中男性12660人，女性11369人。平均年齡44.23±14.21

14、歲.
　　2.以性別作為分層因素，結(jié)果表明NLR、LMR和MLR在男性組和女性組中有顯著差別（p<0.05）;以年齡作為分層因素，結(jié)果顯示PLR、NLR、LMR和MLR在不同年齡組有顯著差異（p<0.05）。
　　3.根據(jù)分層情況對每個指標(biāo)的95%置信區(qū)間進行計算，SII的參考區(qū)間為[161,701]；PLR在成年人參考區(qū)間為[61,179]，在老年人為[55,179]；NLR在成年男性的參考區(qū)間為[0.90,2.94]，在

15、成年女性為[0.85,3.06]，在老年男性[0.95,3.57]，在老年女性[0.83,3.30]；LMR在成年男性中參考區(qū)間為[2.50,7.50]，在成年女性為[2.75,8.50]，在老年男性為[2.16,7.41]，在老年女性為[2.40,8.33]；MLR在成年男性參考區(qū)間為[0.12,0.35]，在成年女性為[0.10,0.32]，在老年男性為[0.12,0.41]，在老年女性為[0.11,0.33]。
　　4.依據(jù)

16、臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CLSI）文件C28-A3，對所建立參考區(qū)間進行驗證。按照各個分層要求從本地參考人群中隨機選取一定量參考個體，剔除離群值后測定其血液學(xué)參數(shù)，與所建立參考區(qū)間比較。驗證所建立參考區(qū)間可以使用。
　　結(jié)論:
　　1.SII和PLR對HBV感染者不同肝纖維化程度有診斷意義。SII、PLR與APRI、FIB-4聯(lián)合診斷可以提高后者的診斷價值。
　　2.依據(jù)臨床和實驗室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（CLSI）文件C28-A3對