C-MyC-miR-29C-REV3L信號(hào)通路在人腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤替莫唑胺獲得性耐藥中的作用及機(jī)制研究.pdf

1、人腦多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)替莫唑胺產(chǎn)生的化療抵抗是其臨床治療中的一項(xiàng)主要難題，然而膠質(zhì)瘤對(duì)替莫唑胺產(chǎn)生耐藥過(guò)程中潛在的分子機(jī)制尚不是很清楚。膠質(zhì)瘤細(xì)胞強(qiáng)大的DNA修復(fù)以及突變能力使得腫瘤細(xì)胞得以持續(xù)存活，進(jìn)而促使腫瘤耐藥性的獲得以及再次復(fù)發(fā)。在本研究當(dāng)中，我們通過(guò)選用對(duì)替莫唑胺耐藥的復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤病人的組織樣本，構(gòu)建替莫唑胺抵抗的膠質(zhì)瘤細(xì)胞株，以及建立抵抗性細(xì)胞的膠質(zhì)瘤顱內(nèi)原位移植瘤的方法，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)人腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)替莫唑胺獲得性耐藥的重要

2、機(jī)制:膠質(zhì)瘤中miR-29c的缺失是由c-Myc調(diào)控的，并導(dǎo)致跨損傷修復(fù)通路中關(guān)鍵蛋白R(shí)EV3L的異常高表達(dá)，進(jìn)而使得膠質(zhì)瘤細(xì)胞的DNA修復(fù)、突變能力增強(qiáng)，最終導(dǎo)致膠質(zhì)瘤對(duì)替莫唑胺產(chǎn)生了獲得性耐藥。更為重要的是，發(fā)現(xiàn)阻斷c-Myc/miR-29c/REV3L信號(hào)通路具有雙重抗腫瘤的作用。其一，使具有替莫唑胺耐藥性的膠質(zhì)瘤細(xì)胞重新恢復(fù)對(duì)替莫唑胺的敏感性;其二，阻止了膠質(zhì)瘤替莫唑胺獲得性耐藥的產(chǎn)生。我們的研究結(jié)果揭示了c-Myc/miR-2