膽酸對NLRP3炎癥小體及相關炎癥性疾病的調控功能與機制研究.pdf

1、機體的免疫系統(tǒng)與代謝系統(tǒng)之間的相互作用已經(jīng)成為當前免疫學研究的重要前沿課題，二者的相互作用對于維持機體代謝平衡和免疫穩(wěn)態(tài)起著重要的調節(jié)作用。NLRP3炎癥小體活化引起的機體炎癥被證實參與多種炎癥性疾病包括代謝綜合征的病理發(fā)生，尋找其內源性調控分子也成為治療NLRP3相關疾病的重要突破口。本課題組在前期篩選抑制NLRP3炎癥小體活化的體內代謝調節(jié)物時發(fā)現(xiàn)，膽酸具有廣泛、強力且特異性的NLRP3炎癥小體抑制作用，包括pro-caspase-

2、1和pro-IL-1β的切割成熟、IL-1β和IL-18成熟形式的分泌以及ASC speck的形成等。機制研究發(fā)現(xiàn)膽酸通過TGR5受體激活PKA激酶進而直接將NLRP3291位點的絲氨酸磷酸化，并導致NLRP3的泛素化。隨后的功能實驗證實PKA引起的NLRP3蛋白291絲氨酸位點磷酸化和泛素化修飾在抑制NLRP3炎癥小體活化過程中發(fā)揮重要的作用。進一步的小鼠體內實驗證實膽酸可以通過抑制NLRP3炎癥小體從而改善炎癥性疾病的病理發(fā)生，包括