自噬介導人食管癌細胞對順鉑耐藥的作用及其機制研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學2011級博士學位論文自噬介導人食管癌細胞對順鉑耐藥的作用及其機制研究Inductionofautophagycontributestocisplatinresistanceinesophagealcancercells課題來源：中國自然科學基金學位申請人導師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次所在學院古春萍劉叔文教授藥理學非定向博士研究生藥學院2014年03月27日廣州摘要自噬體(autophagosome)，自噬體與溶酶體(1y

2、sosome)的融合提供了水解酶，而形成的自噬溶酶體(autophagolysosome)能夠降解其所包裹的內(nèi)容物。在腫瘤治療中，自噬是一把雙刃劍，自噬在細胞內(nèi)的過程可以通過促生存和促死亡機制介導抗癌藥物發(fā)揮細胞毒作用。在促生存方面，自噬能夠通過清除受損細胞器，抑制生長因子和降低染色質(zhì)穩(wěn)定性，從而抑制腫瘤生長。相反，自噬的促死亡作用介導抗腫瘤藥物的細胞毒作用。自噬引起的細胞死亡，即“自噬性細胞死亡(autophagycelldeath)

3、”，也被稱為II型程序性細胞死亡。更重要的是，很多腫瘤化療藥物能夠通過各種途徑誘導自噬發(fā)生。在這些腫瘤化療藥物中，順鉑是治療實體瘤最重要的抗癌藥物之一。然而，在人食管癌細胞，自噬是否參與腫瘤細胞對順鉑的耐藥相關(guān)的分子機制是什么抑制自噬活性是否能夠在體內(nèi)外逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對順鉑的耐藥目前并未闡明。研究目的腫瘤細胞對治療的敏感性受到自噬的影響。當接觸化療或放療后，腫瘤細胞會產(chǎn)生大量的破損細胞器、受損的蛋白質(zhì)等有害成分，而此時提高自噬活性可及時清

4、除這些有害物質(zhì)，并提供應(yīng)急的底物和能量為修復受損DNA贏得時間和條件，從而保護腫瘤細胞免于發(fā)生凋亡性細胞死亡，以維持癌細胞的持續(xù)增殖。在長期使用化療藥物順鉑治療食管癌時，食管癌細胞會對順鉑產(chǎn)生耐藥，而自噬在食管癌細胞產(chǎn)生耐藥中的作用機制，以及如何克服耐藥性產(chǎn)生從而提高化療效果，仍有待進一步闡明。我們的研究目的在于觀察自噬在人食管癌細胞對順鉑耐藥產(chǎn)生中的作用，并探討其分子機制，進一步研究抑制自噬是否能夠在體外逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對順鉑的耐藥。并且