慢性低氧暴露誘導(dǎo)認知功能損傷的神經(jīng)影像學(xué)研究.pdf

1、我國高原面積幅員遼闊，具有重要的軍事與經(jīng)濟意義。青藏高原平均海拔在4000米以上，空氣稀薄、低溫、干燥等特殊高原環(huán)境對移居人群的身心健康造成嚴重威脅。我國每年有大量流動人口移居到高員地區(qū)，高原移居人群的健康逐漸成為重要的公共衛(wèi)生問題。腦作為重要耗氧器官，對低氧刺激尤為敏感。高原低氧造成的認知功能下降可能對高原移居人群的生活與工作造成嚴重影響。既往研究表明，登山活動帶來的短時間極高海拔暴露能夠造成記憶、學(xué)習(xí)等認知功能損傷。與急性低氧暴露研

2、究相比，慢性低氧暴露相關(guān)研究數(shù)量較少，且存在諸多問題。既往慢性低氧暴露研究多采用高原定居人群與平原對照人群比較的研究設(shè)計。由于高原定居人群與對照人群在社會經(jīng)濟、文化教育等方面存在較大差異，研究結(jié)果可能受到混雜偏倚的影響。尚無可靠的隨訪研究能夠明確高原移居后慢性低氧暴露對認知功能的影響。此外，目前低氧對認知功能影響的研究多局限于神經(jīng)行為學(xué)方面，初步發(fā)現(xiàn)了與低氧有關(guān)的神經(jīng)生物學(xué)變化。而對于慢性低氧暴露引起的腦結(jié)構(gòu)與功能改變?nèi)狈ο到y(tǒng)認識，尚未

3、闡明慢性低氧暴露相關(guān)認知功能損傷的關(guān)鍵靶點與具體機制，制約了慢性低氧相關(guān)認知功能損傷的預(yù)防與治療。
　　目的:本研究采用定組研究設(shè)計，基于高原移居人群，利用神經(jīng)行為學(xué)與神經(jīng)影像學(xué)相結(jié)合的方法，旨在明確慢性低氧暴露對工作記憶、執(zhí)行控制、精神運動等認知功能的影響，揭示慢性低氧暴露下腦結(jié)構(gòu)與靜息態(tài)腦功能的影響，探索慢性低氧暴露相關(guān)認知功能損傷的關(guān)鍵部位與潛在機制，系統(tǒng)闡明認知損傷的腦結(jié)構(gòu)與功能基礎(chǔ)，為高原移居人群認知功能的保護提供科學(xué)依

4、據(jù)。
　　方法:
　　1．研究對象與隨訪流程
　　2014年7月，我們將69名西藏大學(xué)陜西籍新生納入本定組研究，每年隨訪一次至2016年。利用問卷調(diào)查的方式采集其既往高海拔暴露史與人口學(xué)信息，包括家庭經(jīng)濟情況、家庭教育情況等。
　　2．臨床生理指標(biāo)與神經(jīng)行為學(xué)檢測
　　在基線與隨訪調(diào)查的同時，分別在第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院與西藏軍區(qū)總醫(yī)院進行臨床生理指標(biāo)與神經(jīng)行為學(xué)指標(biāo)檢測。臨床生理指標(biāo)主要包括：基本生理指標(biāo)、

5、血液學(xué)、血生化、心功能、肺功能等指標(biāo)，旨在測量暴露前后研究對象各系統(tǒng)代償性變化與體內(nèi)缺氧情況。神經(jīng)行為學(xué)測試組合主要包括：瞬時言語記憶（Immediate verbal memory,IVBM）、延遲言語記憶（Delayed verbal memory,DVBM）、瞬時視覺記憶（Immediate visual memory,IVIM）、延遲言語記憶（Delayed visual memory,DVIM）、Stroop測試（Stroop

6、 test,ST）、視覺簡單反應(yīng)時間（Visual simple reaction time,VSRT）、聽覺簡單反應(yīng)時間（Audial simple reaction time,ASRT）、視覺辨別反應(yīng)時間（Visual recognition reaction time,VRRT）與聽覺辨別反應(yīng)時間（Audial recognition reaction time,ARRT），旨在測量暴露前后研究對象工作記憶、執(zhí)行控制以及精神運動功

7、能的變化。
　　3．MRI數(shù)據(jù)采集
　　在基線調(diào)查與2016年隨訪調(diào)查的同時，分別在第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院與西藏軍區(qū)總醫(yī)院利用GE MR7503.0T磁共振系統(tǒng)采集標(biāo)準(zhǔn)T1加權(quán)3D解剖圖像與彌散張量成像（Diffusion tensor imaging,DTI）等結(jié)構(gòu)磁共振（Magnetic resonance imaging，MRI）圖像數(shù)據(jù)；同時采集靜息態(tài)功能磁共振（Resting state functional mag

8、netic resonance imaging，rs-fMRI）數(shù)據(jù)。
　　4．MRI數(shù)據(jù)分析
　　利用基于體素的形態(tài)學(xué)（Voxel-based morphometry,VBM）方法分析標(biāo)準(zhǔn)T1加權(quán)3D解剖圖像數(shù)據(jù)，比較暴露前后區(qū)域性灰質(zhì)（Grey matter，GM）體積的變化；利用束示蹤空間統(tǒng)計（Tract-Based Spatial Statistics,TBSS）方法分析DTI數(shù)據(jù)，比較暴露前后部分各項異性指數(shù)（Fr

9、actional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴散率（Mean diffusivity，MD）、軸向擴散率（Axial diffusivity，AD）、徑向擴散率（Radial diffusivity，RD）等白質(zhì)（White matter，WM）彌散參數(shù)的變化。同時，比較暴露前后認知相關(guān)腦區(qū)局部一致性（Regional homogeneity，ReHo）的改變；以結(jié)構(gòu)、功能改變腦區(qū)為種子區(qū)域，分析其他腦區(qū)與種子區(qū)域功能連接（Fu

10、nctional connectivity，F(xiàn)C）的變化情況；利用獨立成分分析（Independent component analysis,ICA）明確靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)（Resting state network，RSN），利用雙回歸方法比較暴露前后RSN共激活的差異。
　　結(jié)果:
　　1．基本人口學(xué)特征與低氧暴露水平
　　調(diào)查結(jié)果顯示，研究對象年齡均低于20歲，大多來自于低海拔的經(jīng)濟欠發(fā)達地區(qū)，家庭收入較低，家庭教育程度

11、較差，移居高原大多出于教育與經(jīng)濟考慮。研究對象每年累計高海拔暴露時間為301.6±9.1天，與高原移居人群橫斷面調(diào)查結(jié)果接近。從年齡、社會經(jīng)濟背景、低氧暴露水平三方面來看，本研究納入的研究對象在高原移居人群中均較有代表性。
　　2．慢性低氧暴露過程中的生理變化
　　血液學(xué)指標(biāo)檢測顯示，暴露一年后紅細胞、血紅蛋白、血細胞比容顯著高于基線水平，暴露兩年后與暴露一年后上述指標(biāo)水平無顯著差異（p=0.000；p=0.000；p=0.

12、000）。
　　心功能指標(biāo)檢測顯示，暴露一年后左室射血分數(shù)、左室縮短率、左室舒張末內(nèi)徑顯著高于基線水平，暴露兩年后與暴露一年后水平無顯著差異（p=0.000；p=0.000；p=0.000）。與之相對應(yīng)，暴露一年后E/A比顯著低于基線水平，暴整體呈現(xiàn)先降低后穩(wěn)定的趨勢（p=0.000）。慢性低氧暴露后血液系統(tǒng)與心功能出現(xiàn)顯著代償性改變，提示機體血液攜氧能力以及體循環(huán)血供代償性增加。
　　但據(jù)基本生理指標(biāo)檢測顯示，暴露一年后的

13、血氧飽和度顯著低于基線水平，暴露兩年后的血氧飽和度與暴露一年后無顯著差異（p=0.000），提示慢性低氧暴露過程中，盡管各系統(tǒng)出現(xiàn)代償性改變，但是血氧飽和度一直處于較低水平（<90％），體內(nèi)低氧持續(xù)存在。
　　3．慢性低氧暴露過程中的認知功能變化
　　工作記憶測試顯示，在DVBM與DVIM測試中，研究對象正確應(yīng)答次數(shù)在不同暴露時間點具有顯著差異（p=0.000；p=0.000），提示慢性低氧暴露能夠?qū)е卵哉Z記憶、視覺記憶準(zhǔn)確

14、率降低。
　　執(zhí)行控制測試顯示，在ST第一部分測試中，研究對象的正確應(yīng)答次數(shù)在不同暴露時間點具有顯著差異（p=0.000）；且應(yīng)答時間在不同暴露時間點具有顯著差異（p=0.004）。與之類似，在ST第二部分測試中，研究對象的正確應(yīng)答次數(shù)、應(yīng)答時間在不同暴露時間點均具有顯著差異（p=0.001；p=0.015）。提示慢性低氧暴露能夠?qū)е耂T準(zhǔn)確率降低，同時應(yīng)答時間延長。
　　精神運動測試顯示，研究對象的VSRT與ASRT在慢性

15、低氧暴露前后均具有顯著差異（p=0.000；p=0.000）；且VRRT與ARRT也隨著低氧暴露時間的延長而產(chǎn)生改變（p=0.000；p=0.000）。提示慢性低氧暴露能夠?qū)е潞唵畏磻?yīng)時間、辨別反應(yīng)時間延長。
　　上述工作記憶、執(zhí)行控制與精神運動功能損傷均出現(xiàn)在慢性低氧暴露早期（<1y），且隨著暴露時間延長呈現(xiàn)維持或進行性加重趨勢，認知損傷不會隨著機體的適應(yīng)性變化而緩解。
　　4．慢性低氧暴露過程中的GM與WM結(jié)構(gòu)變化

16、>　　VBM分析顯示，與運動以及認知功能相關(guān)的左側(cè)殼核在暴露后區(qū)域性GM體積降低（|t|>4.90,P＜0.05,FDR校正），提示該區(qū)域神經(jīng)元數(shù)目減少。
　　TBSS分析顯示，連接皮質(zhì)運動區(qū)與腦橋核的左側(cè)前放射冠FA值升高（P＜0.05,TFCE校正），雙側(cè)上放射冠、矢狀層、外囊、上額枕束以及穹隆AD值升高（P＜0.05,TFCE校正），提示上述WM區(qū)域纖維束排列一致度增強，同時右側(cè)內(nèi)囊等區(qū)域RD值升高（P＜0.05,TFCE校

17、正），可能提示潛在的低氧相關(guān)脫髓鞘損傷。上述GM神經(jīng)元數(shù)目降低以及WM重構(gòu)可能是慢性低氧暴露相關(guān)認知功能損傷的腦結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
　　5．慢性低氧暴露過程中的靜息態(tài)腦功能變化
　　rs-fMRI分析顯示，靜息態(tài)腦功能改變與結(jié)構(gòu)改變相比更為普遍，在全腦廣泛分布，可見雙側(cè)殼核 ReHo降低，同時顳上回、頂上小葉、前扣帶回等認知相關(guān)腦區(qū)ReHo均有降低（|t|>2.70，P＜0.01，AlphaSim校正），提示上述區(qū)域局部神經(jīng)元活動性

18、降低。
　　鑒于左側(cè)殼核在結(jié)構(gòu)與功能上的雙重改變，選擇以左側(cè)殼核為種子區(qū)域進行FC分析，結(jié)果顯示左側(cè)殼核與顳上回、前/中扣帶回、額內(nèi)側(cè)回以及海馬之間 FC降低（p＜0.01，F(xiàn)DR校正），提示殼核結(jié)構(gòu)與功能異?？赡苡绊懺搮^(qū)域與其他腦區(qū)的功能聯(lián)系。Spearman相關(guān)分析顯示，部分腦區(qū)暴露前后ReHo/FC改變值與神經(jīng)行為學(xué)測試結(jié)果改變值具有相關(guān)性（P＜0.05）。
　　此外，RSN分析顯示暴露后默認模式網(wǎng)絡(luò)與執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)共激

19、活降低（P＜0.05，F(xiàn)DR校正），可能影響機體自我意識與執(zhí)行控制功能。上述全腦神經(jīng)元活動性與功能連接異常以及RSN共激活改變可能是慢性低氧暴露相關(guān)認知功能損傷的腦功能基礎(chǔ)。
　　結(jié)論:慢性低氧暴露后血液系統(tǒng)以及心功能指標(biāo)出現(xiàn)代償性變化，但血氧飽和度始終處于較低水平，體內(nèi)低氧持續(xù)存在；慢性低氧暴露導(dǎo)致言語與視覺工作記憶、執(zhí)行控制功能、精神運動功能損傷；慢性低氧暴露導(dǎo)致的神經(jīng)元數(shù)目減少、WM重構(gòu)、神經(jīng)元活動性降低、功能連接減弱以及靜