氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對大鼠胃黏膜的影響及機(jī)制研究.pdf

1、目的：觀察氯吡格雷以及氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林對大鼠胃黏膜的影響及形態(tài)變化，進(jìn)一步了解其引起損傷的具體病理生理變化過程。
　　 材料與方法：清潔級雄性SD大鼠192只，體重(200g±10)g。隨機(jī)分為對照組、氯吡格雷組、阿司匹林組和氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組，每組48只，分別予生理鹽水、氯吡格雷(7.81 mg/kg.d)、阿司匹林(10.41 mg/kg.d)、氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林灌胃28天。4組大鼠分別于給藥前以及給藥后3d、7d

2、、14d、21d、28d依不同時(shí)間點(diǎn)脫頸處死大鼠，取胃進(jìn)行觀察。按Guth法測定潰瘍指數(shù)；普通病理組織學(xué)判定光鏡下黏膜損傷的程度；免疫組化法測定胃黏膜上皮細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞胞漿內(nèi)TNF-α、VEGF的表達(dá)。
　　 結(jié)果：
　　 1.胃黏膜大體改變
　　 大鼠氯吡格雷灌胃后3d黏膜表面逐漸散在點(diǎn)狀糜爛、出血，7d損傷達(dá)高峰，與對照組及用藥前相比，損傷存在差別(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組小劑量阿司匹林灌胃后3d黏膜表面逐漸散

3、在點(diǎn)狀糜爛、出血，14d損傷達(dá)高峰，與對照組及用藥前相比，損傷存在差別(P<0.01)。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林灌胃后3d黏膜表面逐漸散在點(diǎn)狀糜爛、出血，14d損傷達(dá)高峰，與對照組以及用藥前相比，損傷存在差別(P<0.01)。服藥后阿司匹林組損傷指數(shù)較氯吡格雷組相比差別有顯著意義(P<0.01)，氯吡格雷組聯(lián)合阿司匹林組服藥后損傷指數(shù)較阿司匹林組以及氯吡格雷組相比差別有顯著意義(P<0.01)。
　　 2.普通病理組織學(xué)觀察

4、　　 對照組大鼠胃黏膜結(jié)構(gòu)完整，偶見黏膜上皮缺損。氯吡格雷組大鼠胃黏膜絕大部分為Ⅰ～Ⅱ級的損傷，極少數(shù)為Ⅲ級以上的損傷。阿司匹林組大鼠胃黏膜大部分為Ⅰ～Ⅱ級的損傷，部分為Ⅲ級以上的損傷。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組，部分為Ⅰ～Ⅱ級的損傷，大部分為Ⅲ～Ⅳ級損傷，各實(shí)驗(yàn)組和對照組總體比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，可以認(rèn)為各組胃黏膜組織學(xué)損傷程度存在差別。
　　 3.免疫組化TNF-α、VEGF表達(dá)
　　 定量結(jié)果顯示各實(shí)驗(yàn)

5、組用藥后不同時(shí)間點(diǎn)與對照組或用藥前比較，TNF-α明顯呈高水平表達(dá)，有顯著性差異(P<0.05)。氯吡格雷組TNF-α在用藥后3d開始表達(dá)，7d陽性細(xì)胞數(shù)達(dá)高峰，14d開始下降；TNF-α與損傷指數(shù)呈正相關(guān)(rs=0.691，P<0.01)。阿司匹林組TNF-α在用藥后3d開始表達(dá)，14d陽性細(xì)胞數(shù)達(dá)高峰，21d開始下降；TNF-α與損傷指數(shù)呈正相關(guān)(rs=0.704，P<0.01)。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組TNF-α在用藥后3d開始表達(dá)

6、，14d陽性細(xì)胞數(shù)達(dá)高峰，21d開始下降；TNF-α與損傷指數(shù)呈正相關(guān)(rs=0.732，P<0.01)。TNF-α定性結(jié)果顯示各實(shí)驗(yàn)組和對照組總體比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，可以認(rèn)為各組胃黏膜TNF-α定性表達(dá)存在差別。
　　 定量結(jié)果顯示各實(shí)驗(yàn)組用藥后不同時(shí)間點(diǎn)與對照組或用藥前比較VEGF表達(dá)水平有顯著性差異(P<0.05)。氯吡格雷組VEGF在用藥前具有一定表達(dá)水平，用藥后表達(dá)迅速下調(diào)，3d表達(dá)即達(dá)低谷，較用藥前以

7、及對照組有顯著差異(P<0.01)，7d開始陽性細(xì)胞數(shù)逐漸回升，但至28d仍低于對照組(P<0.05)。阿司匹林組在用藥后3d VEGF表達(dá)迅速上調(diào)，較用藥前和對照組相比有顯著差異(P<0.05))，然后表達(dá)有所下降，7d、14d陽性細(xì)胞數(shù)與對照組相比無明顯差異(P>0.05)，21d、28d再次上調(diào)。氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林組VEGF在用藥后3d下調(diào)，與對照組及用藥前相比有差異(P<0.05)，然后逐漸恢復(fù)，21d、28d與對照組及用藥前

8、相比無差異(P>0.05)。VEGF定性結(jié)果各實(shí)驗(yàn)組和對照組總體比較，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，可以認(rèn)為各組胃黏膜VEGF定性表達(dá)存在差別。
　　 結(jié)論：
　　 常規(guī)劑量氯吡格雷可以導(dǎo)致大鼠胃黏膜損傷。大鼠灌服氯吡格雷后胃黏膜VEGF表達(dá)減少，TNF-α表達(dá)增強(qiáng)，提示這種變化可能參與胃黏膜的損傷。常規(guī)小劑量阿司匹林可以導(dǎo)致大鼠胃黏膜損傷，且較常規(guī)劑量氯吡格雷為重。TNF-α表達(dá)增強(qiáng)，VEGF表達(dá)則顯示先上調(diào)后下降再上