腫瘤免疫微環(huán)境在預(yù)測侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險分層中的應(yīng)用價值.pdf

1、非霍奇金淋巴瘤是一大類具有不同的組織學(xué)和臨床生物學(xué)特點的淋巴細(xì)胞起源的腫瘤，可進(jìn)一步區(qū)分為B細(xì)胞來源、T細(xì)胞來源和NK細(xì)胞來源的非霍奇金淋巴瘤。其中B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤占比最高，約占85-90％，其它為T細(xì)胞或NK細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤，僅占10-15％。B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤根據(jù)臨床生物學(xué)行為可進(jìn)一步區(qū)分為為惰性B細(xì)胞淋巴瘤和侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤。后者主要包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、淋巴母細(xì)胞性淋巴瘤、套細(xì)胞淋巴瘤等。彌漫

2、性大B細(xì)胞淋巴瘤是侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤中最為常見的一個亞類，可根據(jù)免疫組化染色方法進(jìn)行分子學(xué)分型(Hans分型)區(qū)分為生發(fā)中心起源(GCB)和非生發(fā)中心起源(Non-GCB)。不同分子學(xué)亞型的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤以及其它類型的侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的臨床行為和預(yù)后具有很大的差異。隨著淋巴瘤綜合治療技術(shù)的飛速發(fā)展，目前由單純性化療進(jìn)入免疫治療和分子靶向治療為標(biāo)志的淋巴瘤精準(zhǔn)醫(yī)療時代，顯著提高了侵襲性淋巴瘤的總體生存期，然而，約有1/3左右的侵襲

3、性B細(xì)胞淋巴瘤在經(jīng)過系統(tǒng)治療后演變?yōu)殡y治/復(fù)發(fā)性侵襲性性B細(xì)胞淋巴瘤，成為臨床上十分棘手的難題。
　　通過綜合患者多種臨床信息，對不同患者的預(yù)后風(fēng)險進(jìn)行有效區(qū)分，有助于對具有高風(fēng)險和不良預(yù)后的病例及時給予個體化治療，提高這部分患者的總體生存率和生存質(zhì)量。國際預(yù)后指數(shù)(International Prognostic Index，IPI)是1993年由美國、歐洲和加拿大等多個研究機(jī)構(gòu)協(xié)同對2031例接受蒽環(huán)類治療方案的侵襲性NHL的

4、無病生存率和總生存率進(jìn)行多因素回歸分析提出的根據(jù)一系列臨床參數(shù)如年齡、血清乳酸脫氫酶(LDH)、行為狀態(tài)評分(ECOG Performance Status，PS)、Ann Arbor臨床分期、淋巴結(jié)外受累數(shù)量等制定的一種淋巴瘤風(fēng)險評估體系。IPI評分是迄今為止臨床上最為廣泛應(yīng)用的侵襲性淋巴瘤風(fēng)險評估方法，然而在淋巴瘤治療進(jìn)入以CD20單抗大量應(yīng)用的免疫治療時代以來，需要對IPI評分體系進(jìn)一步修改完善，基于此人們提出了多種新的以IPI為

5、基礎(chǔ)的淋巴瘤風(fēng)險評估體系，包括FLIPI、R-IPI、NCCN-IPI等。文獻(xiàn)報道，新的IPI評分方法如R-IPI和NCCN-IPI等較IPI評分更適合應(yīng)用于接受CD20單抗聯(lián)合化療（R-CHOP方案）的侵襲性淋巴瘤病人的風(fēng)險分層。
　　腫瘤微環(huán)境是淋巴瘤發(fā)生和侵襲轉(zhuǎn)移過程中的重要影響因素，也與淋巴瘤患者的預(yù)后和臨床反應(yīng)密切相關(guān)。腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞在腫瘤免疫中可發(fā)揮雙重作用，促進(jìn)或抑制腫瘤生長。腫瘤的生物學(xué)行為與微環(huán)境中的免疫

6、細(xì)胞種類、數(shù)量和表型密切相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)，免疫檢查點信號傳遞通路包括CTLA-4、PD-1/PD-L1信號通路在誘導(dǎo)腫瘤浸潤性T細(xì)胞衰竭和腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)發(fā)揮關(guān)鍵作用，抑制免疫檢查點信號傳遞有望成為治療包括淋巴瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤的新方法。此外，大量文獻(xiàn)報道了外周血白細(xì)胞分類(WBC-DC)、系統(tǒng)性炎癥和代謝狀態(tài)的標(biāo)志物如血清LDH、β2MG和鐵的濃度等可作為惡性腫瘤（包括實體瘤和淋巴造血系統(tǒng)惡性腫瘤）預(yù)后分層的參考指標(biāo)。然

7、而上述淋巴瘤腫瘤微環(huán)境的免疫相關(guān)因素與基于常用的幾種淋巴瘤風(fēng)險分層模型計算的風(fēng)險之間關(guān)系如何，能否尋找到簡單快捷、經(jīng)濟(jì)實用的淋巴瘤免疫微環(huán)境相關(guān)指標(biāo)用于預(yù)測疾病風(fēng)險分層？目前仍缺乏這方面的相關(guān)研究。
　　目的:
　　本課題通過評估侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤微環(huán)境中的CD4、FOXP3、CD8、CD68和CD163陽性免疫細(xì)胞分布水平、PD-1/PD-L1分子在淋巴瘤組織中的表達(dá)強(qiáng)度，以及外周血白細(xì)胞分類計數(shù)和血清白蛋白、LDH、β2

8、MG和鐵的濃度改變，以探討侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤中免疫相關(guān)因素與風(fēng)險分層的相關(guān)性。本研究的意義在于明確淋巴瘤免疫微環(huán)境相關(guān)因素在侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤患者風(fēng)險評估中的臨床應(yīng)用價值。
　　方法:
　　對本研究入選的127例侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤按照不同的風(fēng)險分層方法（IPI評分、R-IPI評分和NCCN-IPI評分）分組，采用單因素方差分析和卡方檢驗探討不同分組間臨床病理特征、淋巴瘤微環(huán)境中的CD4、FOXP3、CD8、CD68和CD16

9、3陽性免疫細(xì)胞分布水平、PD-1/PD-L1分子在淋巴瘤組織中的表達(dá)強(qiáng)度，以及外周血白細(xì)胞分類計數(shù)和血清白蛋白、LDH、β2MG和鐵的濃度改變的差異;對篩選出具有顯著差異性的11個參數(shù)（年齡、Ann Arbor分期、B癥狀、ECOG行為狀態(tài)評分、血單核細(xì)胞絕對值、組織CD8計數(shù)、組織PD-L1評分、血LDH評分、血清鐵值、血白蛋白值、β2微球蛋白評分）采用兩種方法（判別分類法和多元邏輯回歸分析法）探討預(yù)測侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險分層的可行

10、性。以配對T檢驗法對有無臨床分期因素時的風(fēng)險分層預(yù)測結(jié)果之間的差異性進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。
　　結(jié)果:
　　1.侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的患者年齡、Ann Arbor分期、B癥狀、ECOG行為狀態(tài)評分、血單核細(xì)胞絕對值、組織CD8計數(shù)、組織PD-L1評分、血LDH評分、血清鐵值、血白蛋白值、β2微球蛋白評分等11項指標(biāo)在不同方法（IPI、R-IPI、NCCN-IPI評分）進(jìn)行風(fēng)險分層時存在組間顯著性統(tǒng)計學(xué)差異。
　　2.多元邏輯回

11、歸法對上述11個參數(shù)進(jìn)行侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險分層預(yù)測的結(jié)果表明，預(yù)測結(jié)果在三種不同風(fēng)險分層中的準(zhǔn)確率達(dá)到83％-100％;在不考慮臨床分期因素與考慮臨床風(fēng)險分期時進(jìn)行風(fēng)險分層的預(yù)測結(jié)果之間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。
　　結(jié)論:
　　1.共篩選到侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤的11項指標(biāo):年齡、Ann Arbor分期、B癥狀、ECOG行為狀態(tài)評分、血單核細(xì)胞絕對值、組織CD8計數(shù)、組織PD-L1評分、血LDH評分、血清鐵值、血白蛋白值、β2微球

12、蛋白評分等在不同方法（IPI、R-IPI、NCCN-IPI評分）進(jìn)行風(fēng)險分層時存在組間顯著性統(tǒng)計學(xué)差異，為下一步探討淋巴瘤免疫微環(huán)境相關(guān)因素在侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤患者風(fēng)險評估中的可行性奠定了基礎(chǔ)。
　　2.采用兩種預(yù)測方法（判別分類法和多元邏輯回歸分析法）對篩選出的11項指標(biāo)能否預(yù)測三種評分方法下的風(fēng)險分層進(jìn)行了探討，結(jié)果證實了應(yīng)用上述11個參數(shù)進(jìn)行侵襲性B細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險分層預(yù)測的可行性，預(yù)測結(jié)果的準(zhǔn)確率在83.6％和100％之間，