骶神經(jīng)刺激治療慢傳輸型便秘及其機(jī)制研究.pdf

1、慢性便秘是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)病癥，主要特征為排便次數(shù)減少和排便費(fèi)力。流行病學(xué)調(diào)查顯示，西方國(guó)家人群患病率為5％-30％，我國(guó)慢性便秘患病率為4％-6％，尤其在老年和女性中高發(fā)。便秘嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量，并給社會(huì)帶來(lái)巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，美國(guó)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)一年便秘所產(chǎn)生的直接和間接費(fèi)用達(dá)到17億美元。慢性便秘分為功能性便秘和其他器質(zhì)性疾病引起的繼發(fā)性便秘，而功能性便秘可以分為慢傳輸型便秘(slow transit constipation，STC)、

2、出口梗阻型便秘和混合型便秘。其中STC是臨床常見(jiàn)而治療困難的病癥，患者表現(xiàn)為排便次數(shù)減少和糞便于結(jié)等，其發(fā)病基礎(chǔ)是結(jié)腸傳輸功能減慢。
　　近年來(lái)，骶神經(jīng)刺激(sacral nerve stimulation，SNS)作為一種新型的治療STC的方法，因其療效顯著、創(chuàng)傷小、副作用少等優(yōu)點(diǎn)，越來(lái)越受到人們的關(guān)注。臨床研究顯示SNS治療慢性便秘的有效率為42％-100％，目前的研究發(fā)現(xiàn)SNS能改變肛門(mén)擴(kuò)約肌和直腸功能，但不同研究結(jié)果不一致

3、，且尚不清楚其對(duì)胃排空和小腸動(dòng)力的作用。SNS治療便秘的機(jī)制尚不清楚。
　　1.慢傳輸型便秘SD大鼠的胃腸動(dòng)力學(xué)研究
　　目的:(1)本研究采用洛哌丁胺構(gòu)建的大鼠STC模型，檢測(cè)其對(duì)遠(yuǎn)端結(jié)腸傳輸時(shí)間、胃排空、小腸傳輸功能和小腸電活動(dòng)的影響;(2)通過(guò)心率變異性檢測(cè)STC模型大鼠的自主神經(jīng)功能。
　　方法:健康成年雄性SD大鼠20只，按隨機(jī)化原則分成2組:便秘模型組10只和正常對(duì)照組10只。模型組給予洛哌丁胺(2mg/K

4、g，一天兩次)皮下注射7天，建立STC模型。正常組給予等量生理鹽水皮下注射。測(cè)量?jī)山M大鼠24小時(shí)大鼠糞便數(shù)量和質(zhì)量。檢測(cè)胃排空、小腸和遠(yuǎn)端結(jié)腸傳輸功能和小腸電活動(dòng)。采用心率變異性、神經(jīng)遞質(zhì)腎上腺素(NE)、胰多肽(PP)水平評(píng)估自主神經(jīng)功能。
　　結(jié)果:①便秘模型組24h糞便粒數(shù)較正常對(duì)照組減少（35.1±2.5 vs.25.5±3.8，P＜0.01）。與正常組相比，糞便濕重在模型組降低（7.9±0.8g vs.5.3±0.7g，

5、P＜0.01）。糞便于重和糞便含水量在模型組顯著降低(P＜0.01)。②模型組遠(yuǎn)端結(jié)腸傳輸時(shí)間較正常組顯著延長(zhǎng)，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（15.8±3.7 min vs.31.0±9.4 min，P＜0.01）。正常組全胃腸傳輸時(shí)間為9.7±2.1小時(shí)，模型組延長(zhǎng)至14.2±2.3小時(shí)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.01)。模型組較正常組顯著延緩胃排空（58％±7％ vs.39％±7％，P＜0.01）和小腸轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間（6.6±0.6 vs.4.9±0.

6、8，P＜0.01）。③在正常組，腸電慢波的主頻率為40.2±2.5次/分鐘，正常慢波百分比為90.8％±3.5％。洛哌丁胺引起腸電節(jié)律紊亂。與正常組比較，便秘模型組的主頻率降至34.8±4.1次/分鐘(P＜0.01)，正常慢波百分比較正常組下降11％，為80.7％±4.8％(P＜0.01)。④模型組和正常組在LF、HF和LF/HF上沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，酶聯(lián)免疫法顯示模型組和正常組在NE和PP的水平上沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.0

7、5)。
　　結(jié)論:(1)本研究采用洛哌丁胺構(gòu)建了大鼠慢傳輸型便秘模型;(2)模型組大鼠糞便粒數(shù)、重量和含水量較正常組顯著降低;(3)模型組大鼠遠(yuǎn)端結(jié)腸傳輸時(shí)間延長(zhǎng)，胃排空、全胃腸傳輸時(shí)間、小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間顯著延長(zhǎng)，洛哌丁胺引起小腸電節(jié)律紊亂。(4)模型組和正常組在自主神經(jīng)功能上沒(méi)有顯著性差異。
　　2.骶神經(jīng)刺激治療慢傳輸型便秘的實(shí)驗(yàn)研究
　　目的:(1)采用洛哌丁胺致便秘模型明確SNS對(duì)慢傳輸型便秘大鼠的作用;(2)測(cè)試

8、不同脈沖寬度和不同頻率電刺激對(duì)直腸順應(yīng)性和結(jié)腸傳輸功能的影響，進(jìn)而優(yōu)化電刺激參數(shù)。(3)研究?jī)?yōu)化刺激參數(shù)后的SNS對(duì)遠(yuǎn)端結(jié)腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、胃排空、小腸轉(zhuǎn)運(yùn)和小腸電活動(dòng)的影響。
　　方法:實(shí)驗(yàn)一、9只正常大鼠不同天接受不同刺激參數(shù)的SNS，包括兩部分。第一部分包括6組實(shí)驗(yàn)，測(cè)試6組不同參數(shù):5Hz，210μs，90％運(yùn)動(dòng)閾值(motor threshold，MT);15Hz,210μs,90％MT;30Hz,210μs,90％MT;10

9、0μs,15Hz,90％MT;500μs，15Hz，90％ MT和5Hz，100μs，90％ MT。測(cè)量電刺激前和電刺激后的結(jié)腸傳輸時(shí)間。第二部分包括兩組實(shí)驗(yàn):優(yōu)化參數(shù)5Hz，100μs，90％ MT和傳統(tǒng)參數(shù)15Hz，210μs，90％ MT的比較。采用電子恒壓器分測(cè)定電刺激前和電刺激中的直腸順應(yīng)性。
　　實(shí)驗(yàn)二、SD大鼠30只，按隨機(jī)化原則分成3組:空白對(duì)照組10只、模型對(duì)照組10只和SNS治療組10只。SNS(5Hz，100

10、μs，90％ MT)在右側(cè)S3部位刺激7天，每天4小時(shí)。記錄24h的糞便粒數(shù)，重量和水含量。治療7天結(jié)束時(shí)，檢測(cè)各組大鼠遠(yuǎn)端結(jié)腸傳輸時(shí)間、胃排空、小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間、小腸電活動(dòng)和全胃腸傳輸功能。
　　結(jié)果:低①頻參數(shù)組5Hz（210μs，90％ MT）的遠(yuǎn)端結(jié)腸傳輸時(shí)間為7.3±2.4 min，顯著低于高頻參數(shù)15Hz(210μs，90％ MT)（10.4±1.5 min，P=0.045）和30Hz(210μs，90％ MT)（10.5

11、±3.9 min，P=0.035）。低波寬參數(shù)組100μs(15Hz，90％ MT)的遠(yuǎn)端結(jié)腸傳輸時(shí)間為7.5±2.2 min，顯著低于高波寬參數(shù)210μs(15Hz，90％ MT)(10.4±1.Smin, P=0.045)和500μs(15Hz,90％ MT)(10.7±2.9min, P=0.02)。優(yōu)化后的參數(shù)(5Hz，100μs，90％MT)在遠(yuǎn)端結(jié)腸傳輸時(shí)間上顯著低于傳統(tǒng)參數(shù)(15Hz，210μs，90％MT)（10.4±1

12、.5 min vs.5.1±1.4 min，P＜0.01）。②優(yōu)化后的參數(shù)(5Hz，100μs，90％ MT)較傳統(tǒng)參數(shù)（15Hz，210μs，90％MT）顯著提高直腸順應(yīng)性(P=0.002)。③SNS組的24h糞便粒數(shù)較模型組顯著升高（25.5±3.8 vs.34.5±3.0，P＜0.01）。SNS組較模型組顯著提高糞便重量(5.1±0.5g vs.7.4±0.4g，P＜0.01)和含水量(19.4±1.6％vs.26.1±2.8％，

13、P＜0.01)。④SNS組顯著加快遠(yuǎn)端結(jié)腸傳輸時(shí)間（29.4±3.7min vs.16.4±5.3min，P＜0.01）。SNS組和模型組在全胃腸傳輸時(shí)間、胃排空、小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和小腸電活動(dòng)上沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。
　　結(jié)論:(1)低頻和低波寬SNS在促進(jìn)結(jié)腸動(dòng)力上優(yōu)于高頻和高波寬參數(shù);(2)優(yōu)化后的參數(shù)(5Hz，100μs，90％MT)較傳統(tǒng)參數(shù)（15Hz，210μs，90％MT）顯著促進(jìn)正常大鼠的遠(yuǎn)端結(jié)腸傳輸和提高直腸

14、順應(yīng)性;(3) SNS組較模型組顯著增加大鼠糞便粒數(shù)，糞便重量和糞便含水量;(4) SNS組的遠(yuǎn)端結(jié)腸傳輸時(shí)間顯著快于模型組，但對(duì)胃排空、小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間和全胃腸傳輸時(shí)間和小腸電活動(dòng)沒(méi)有影響。
　　3.骶神經(jīng)刺激治療慢傳輸型便秘的機(jī)制研究
　　目的:評(píng)估自主神經(jīng)功能在SNS治療便秘中的作用，初步探討SNS治療便秘的機(jī)制
　　方法:實(shí)驗(yàn)一、STC大鼠10只，隨機(jī)進(jìn)行6次實(shí)驗(yàn)，每次實(shí)驗(yàn)間隔至少3天。6個(gè)研究組包括:生理鹽水+電

15、刺激組，生理鹽水+非電刺激組，L-硝基-精氨酸(L-NNA，10mg/kg)+電刺激組，L-NNA+非電刺激組，阿托品（0.5mg/kg）+電刺激組，阿托品+非電刺激組。每只大鼠刺激前腹腔內(nèi)注射生理鹽水或L-NNA或阿托品。隨后刺激組大鼠給予SNS，參數(shù)為5Hz，100μs，90％MT，時(shí)間為4小時(shí)，結(jié)束后測(cè)量遠(yuǎn)端結(jié)腸傳輸時(shí)間。
　　實(shí)驗(yàn)二、SD大鼠30只，按隨機(jī)化原則分成3組:空白對(duì)照組10只、模型對(duì)照組10只和SNS治療組10

16、只。SNS采用優(yōu)化后的參數(shù)(SHz，100μs，90％MT)，刺激7天，每天4小時(shí)。采用心率變異性評(píng)估各組自主神經(jīng)功能。酶聯(lián)免疫法檢測(cè)神經(jīng)遞質(zhì)腎上腺素(NE)、胰多肽(PP)、乙酰膽堿(Ach)和P物質(zhì)(SP)水平。
　　結(jié)果:①SNS+L-NNA組和SNS+生理鹽水組在遠(yuǎn)端結(jié)腸傳輸時(shí)間上沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(16.4±2.3 vs.17.4±4.0，P＞0.05)。②阿托品對(duì)遠(yuǎn)端結(jié)腸傳輸時(shí)間沒(méi)有影響（28.9±4.9vs.31.4±3

17、.9，P=0.171）。在給予阿托品的情況下，阿托品阻斷了SNS促進(jìn)結(jié)腸傳輸?shù)男?yīng)(29.0±4.1 vs.16.4±2.3，P＜0.01)。③與模型組相比，SNS顯著降低LF（00.71±0.08 vs.0.63±0.09，P=0.01）。SNS組較模型組HF顯著升高(0.28±0.08 vs.0.37±0.09，P=0.02)。SNS組較模型組LF/HF顯著降低(2.65±0.61 vs.2.73±0.88，P=0.01)。④SNS