阿德呋啉-β-環(huán)糊精包合物的研制及其在雞體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究.pdf

1、雞球蟲(chóng)病(Coccidiosis of fowl)具有高發(fā)病率和死亡率，目前主要依靠藥物防治手段來(lái)控制。然而，藥物的長(zhǎng)期不合理使用導(dǎo)致球蟲(chóng)耐藥性日益嚴(yán)重，因此需要不斷開(kāi)發(fā)新型抗球蟲(chóng)藥物并研制出適合臨床給藥的劑型。阿德呋啉是一種新型抗球蟲(chóng)化合物，其藥理學(xué)性質(zhì)與嘌呤類化合物氟腺嘌呤(Aprinocid)相似，具有高效低毒的特點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外尚無(wú)阿德呋啉制劑研究的相關(guān)報(bào)道。β-環(huán)糊精（β-cyclodextrin，CD）是一種低聚糖化合物，由于其特

2、殊的空間結(jié)構(gòu)和優(yōu)越的生物相容性，近年來(lái)作為輔料被廣泛運(yùn)用于醫(yī)藥等領(lǐng)域。本文研制了阿德呋啉-β-CD包合物劑型，并進(jìn)一步研究了其體外溶出度、穩(wěn)定性、生物利用度、臨床療效以及對(duì)靶動(dòng)物的安全性，旨在為新藥新劑型的開(kāi)發(fā)及指導(dǎo)臨床合理用藥提供依據(jù)。
　　本試驗(yàn)建立了紫外分光光度法檢測(cè)阿德呋啉-β-CD包合物含量的測(cè)定方法，通過(guò)單因素考察和正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)篩選出最佳制備工藝，并利用薄層色譜（TLC）法、相溶解度法、紅外分光光度法對(duì)包合物進(jìn)行物相鑒

3、定。按照農(nóng)業(yè)部頒發(fā)的《新獸藥管理辦法》中對(duì)獸藥新劑型的要求，本文進(jìn)一步對(duì)所制備包合物的體外溶出度和穩(wěn)定性進(jìn)行考察。對(duì)包合物在雞體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征的研究中，采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（HPLC-MS/MS）法測(cè)定雞血漿中藥物含量，比較了包合物與阿德呋啉的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)及生物利用度。最后考察了阿德呋啉-β-CD包合物的臨床抗球蟲(chóng)效果及對(duì)靶動(dòng)物的急性毒性。
　　結(jié)果顯示：以紫外分光光度法檢測(cè)包合物的含量，回收率為99.8％、精密度為0.15

4、%、穩(wěn)定性為0.18%，該方法適用于阿德呋啉-β-CD包合物含量的測(cè)定；通過(guò)正交試驗(yàn)篩選出的包合物最佳制備工藝為：n（β-CD）：n（阿德呋啉）=1.5:1，包合溫度為65℃，冰醋酸：水=2:8，攪拌時(shí)間為8h。包合物的鑒定中，本文建立了薄層色譜（TLC）法對(duì)阿德呋啉的定性檢測(cè)方法，斑點(diǎn)清晰無(wú)拖尾，展距適中，適用于對(duì)阿德呋啉和包合物的鑒別；TLC法、相溶解度法、紅外分光光度法對(duì)包合物的綜合鑒定結(jié)果表明：所制備的包合物穩(wěn)定可靠，符合制劑要

5、求。體外溶出曲線顯示阿德呋啉、包合物、物理混合物的體外釋放均符合Weibull方程，且包合物可以提高藥物的溶出速率；穩(wěn)定性試驗(yàn)證實(shí)包合物在強(qiáng)光、高溫、高濕條件下以及加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)中外觀、水分、含量的變化均符合要求，穩(wěn)定性良好，可初步將有效期定為2年。藥代動(dòng)力學(xué)研究中，HPLC-MS/MS法測(cè)定雞血漿中藥物含量，回收率為92.83%、日內(nèi)精密度為1.33%、日間精密度為1.80%，該方法適用于血中阿德呋啉-β-CD的含量檢測(cè)；以阿德呋

6、啉為參比，包合物在體內(nèi)吸收速度顯著加快：T(peak)由原藥的1.777h提高到0.312h，峰濃度 Cmax由156.878ng/mL提高到246.763ng/mL，相對(duì)生物利用度為146.4%，包合物的生物利用度顯著提高。臨床療效試驗(yàn)和急性毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示：阿德呋啉-β-CD包合物的臨床抗球蟲(chóng)效果優(yōu)于氨丙啉、地克株利以及阿德呋啉的預(yù)混劑和溶液劑；同時(shí)包合物組試驗(yàn)雞LD50略高，安全性好。
　　結(jié)論：試驗(yàn)制備的阿德呋啉-β-CD