信號(hào)傳導(dǎo)通道作用下的心律失常和心肌缺血機(jī)制的建模仿真研究.pdf

1、心血管疾病是人類(lèi)健康最主要的殺手之一。在我國(guó)，因各類(lèi)心血管相關(guān)疾病不幸致死的統(tǒng)計(jì)人數(shù)，約占總死亡構(gòu)成比的百分之四十左右。心臟24小時(shí)持續(xù)工作，有節(jié)律的收縮和舒張是它提供全身血液循環(huán)的基礎(chǔ)。常見(jiàn)的心臟疾病，如室顫（Ventricular fibrillation）或者缺血(Myocardial ischemia)從臨床表現(xiàn)來(lái)看都有器官級(jí)別的收縮舒張節(jié)律混亂和功能受損，深層次的機(jī)制還是在單細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)平衡破壞，特別是離子電流改變和鈣循環(huán)

2、紊亂兩方面。因此，心肌單細(xì)胞內(nèi)外的物理-化學(xué)平衡、離子電流特性、興奮收縮耦聯(lián)體系以及信號(hào)通道調(diào)控等一直都是研究的熱門(mén)領(lǐng)域。
　　心臟作為一個(gè)人體器官所提供的功能，是它所有細(xì)胞和組織相互聯(lián)系和協(xié)作的結(jié)果。因此，在不同層次上的研究工作，都要放在體系中開(kāi)展。目前的狀況，實(shí)驗(yàn)對(duì)象的尺度越來(lái)越小，數(shù)據(jù)也越來(lái)越豐富，但是缺少整合這些寶貴數(shù)據(jù)的手段和條件，無(wú)法解釋一些生理現(xiàn)象背后的機(jī)制。計(jì)算機(jī)建模仿真充分利用現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)合各學(xué)科的基本規(guī)律，

3、通過(guò)數(shù)學(xué)方程組描述對(duì)象之間的聯(lián)系。模型建立之后，還可以獨(dú)立控制體系中的某些部分，成為生理和病理研究機(jī)制的有力工具。
　　本論文構(gòu)建基于實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的心室肌和信號(hào)通道傳導(dǎo)計(jì)算模型，并利用模型對(duì)信號(hào)通道作用下的生理與病理現(xiàn)象進(jìn)行仿真研究，尋找其背后機(jī)制和可能治療方案。內(nèi)容包含以下幾部分。
　　1)信號(hào)調(diào)控通道模型研究
　　建立整合β腎上腺素和CaMKⅡ調(diào)控通道的人正常心室肌模型，并將仿真結(jié)果和相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。通過(guò)此模型研

4、究CaMKⅡ過(guò)量表達(dá)和兩者聯(lián)合作用下的早后去極化(Early afterdepolarization，EAD)現(xiàn)象;發(fā)現(xiàn)兩者聯(lián)合作用對(duì)EAD發(fā)生有促進(jìn)作用，CaMKⅡ過(guò)量表達(dá)對(duì)INaL(Late sodium current)電流失活的延遲是促進(jìn)此條件下EAD發(fā)生主要原因。
　　2)β腎上腺素作用下的缺血現(xiàn)象研究
　　在上述信號(hào)調(diào)控通道模型中整合缺血時(shí)三個(gè)主要生理變化（細(xì)胞外高鉀，細(xì)胞內(nèi)酸化和ATP相關(guān)的鉀電流）的定量描述，

5、利用此模型仿真β腎上腺素作用下的缺血現(xiàn)象;與單純性的缺血相比，加入刺激時(shí)，因?yàn)镮CaL(L-type calcium current)的顯著增強(qiáng)，細(xì)胞的興奮性和收縮能力都有所改善，同時(shí)EAD發(fā)生概率和IKr(Rapid delayedrectifier potassim current)抑制率的關(guān)系呈現(xiàn)分段特性。
　　3)缺血心肌組織的MCG信號(hào)仿真
　　計(jì)算二維缺血心肌組織興奮傳導(dǎo)時(shí)的MCG(Magnetocardiogr

6、aphy)和ECG（Electrocardiograph）信號(hào)，分析比較兩者作為缺血評(píng)價(jià)指標(biāo)的敏感性差異。MCG信號(hào)計(jì)算采用BEM方法，興奮傳導(dǎo)采用單域模型，此仿真是單細(xì)胞模型應(yīng)用意義的示例。
　　4)β腎上腺素作用下交替現(xiàn)象(alternans)和透壁異質(zhì)性研究
　　對(duì)β腎上腺素作用下的alternans現(xiàn)象進(jìn)行仿真研究，依次獨(dú)立施加刺激給相關(guān)靶目標(biāo)。當(dāng)β腎上腺素刺激單獨(dú)施加于ICaL時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加移除了SR