基于基因關(guān)系網(wǎng)絡(luò)的單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物的藥物警戒研究.pdf

1、近年來，由于惡性腫瘤發(fā)病率和腫瘤全球化趨勢不斷上升，人類的生命健康安全飽受威脅，而傳統(tǒng)的化療藥物在癌癥治療中存在耐藥性、療效低且毒副作用大等各種缺陷。進(jìn)入二十一世紀(jì)以來，隨著生物技術(shù)的進(jìn)步和對腫瘤機制的深入探索，靶向抗腫瘤療法開始應(yīng)用于臨床，成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中最強大的治療和診斷工具，在腫瘤學(xué)領(lǐng)域也變得越來越重要。
　　單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物本質(zhì)上是一類修飾蛋白，以腫瘤細(xì)胞特定部位為靶點，專門抑制在腫瘤生長中的信號通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)

2、生免疫應(yīng)答，從而選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，相對于傳統(tǒng)化療藥物有著高效低毒的優(yōu)勢，但隨著臨床使用增加，也表現(xiàn)出各種副反應(yīng)癥狀，如胃腸道毒性、心血管毒性和皮膚毒性反應(yīng)等。目前對于單抗類靶向抗腫瘤藥物的研究也主要是臨床用藥的案例報道和相關(guān)文獻(xiàn)綜述分析，很少就單抗藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機制進(jìn)行探究。
　　有研究表明，基因和不良反應(yīng)之間有一定的關(guān)聯(lián)性，然而關(guān)于此類研究主要是借助藥物流行病學(xué)研究或分子生物學(xué)研究進(jìn)行，往往投入大量人力物力財力。當(dāng)前已有生

3、物信息學(xué)課題組開始進(jìn)行基因相關(guān)的藥物不良反應(yīng)研究，但主要以收集所有上市藥物并建立相關(guān)模型和數(shù)據(jù)庫為主，缺乏對某類藥物的具體研究。
　　研究目的:
　　鑒于以上研究現(xiàn)狀，本研究采用生物信息學(xué)手段對單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物的基因——不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性進(jìn)行挖掘研究，意在探索基因——不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)關(guān)系研究的新思路，為分子生物學(xué)和藥物流行病學(xué)的進(jìn)一步研究提供理論基礎(chǔ)，為單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)研究提供初步參考。
　　研究方法

4、:
　　本研究通過文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)庫查詢，收集單抗類藥物——基因作用信息和藥物——不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)據(jù)，來構(gòu)建藥物——基因——不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，然后聯(lián)合關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法和頻數(shù)法（ROR、PRR、x2、MHRA和Yule's Q）進(jìn)行信號挖掘，根據(jù)挖掘結(jié)果篩選出高關(guān)聯(lián)信號進(jìn)行深入分析。數(shù)據(jù)統(tǒng)計采用EXEL2010進(jìn)行計算。
　　研究結(jié)果:
　　1、本研究共納入14個單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物，收集到藥物——基因相互作用信

5、息記錄638條，藥物——不良反應(yīng)數(shù)據(jù)記錄1151條，構(gòu)建一一對應(yīng)的基因——藥物——不良反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)共60258條。
　　2、關(guān)聯(lián)規(guī)則算法作用度設(shè)為Lift＞2時，共檢出信號829個，相對Yule's Q、PRR、ROR、x2、MRHA檢出信號重合率分別為73.95％、57.39％、57.39％、24.65％、3.81％.
　　3、關(guān)聯(lián)規(guī)則算法挖掘結(jié)果篩選出4個基因——不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)信號較強的藥物，分別是阿柏西普，派姆單抗，納武單抗

6、，西妥昔單抗。
　　4、篩選關(guān)聯(lián)規(guī)則算法和頻數(shù)法（Yule's Q、PRR、ROR、x2）挖掘結(jié)果中信號強度和重合度較高的基因——不良反應(yīng)配對結(jié)合相關(guān)的藥物進(jìn)行分析，分別是阿柏西普各部位出血不良反應(yīng)研究、派姆單抗皮膚不良反應(yīng)研究和西妥昔單抗呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)研究。
　　研究結(jié)論:
　　本研究構(gòu)建了單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物——基因——不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，聯(lián)合運用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法和頻數(shù)法進(jìn)行信號挖掘;對比關(guān)聯(lián)規(guī)則算法和頻數(shù)