Raf-1抑制劑的設(shè)計(jì)、合成與生物活性研究和奧拉帕尼結(jié)構(gòu)修飾.pdf

1、尋求新穎高效的抗癌藥物是當(dāng)今癌癥治療的重要的任務(wù)之一，基于靶向藥物治療方式對新型Raf-1激酶抑制劑的設(shè)計(jì)，合成以及生物活性的評估進(jìn)行了研究。
　　 惡性腫瘤也稱為癌癥，是一類以細(xì)胞異?？焖僭鲋澈娃D(zhuǎn)移為特點(diǎn)的疾病，已經(jīng)嚴(yán)重威脅人類的健康。當(dāng)前腫瘤治療主要有三種方式:放射治療、外科手術(shù)治療和化學(xué)藥物治療。近年來，隨著對于癌癥分子基礎(chǔ)的認(rèn)識，腫瘤的治療產(chǎn)生了針對抑制涉及在細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的蛋白激酶的靶向藥物治療的方式。在眾多信號通路

2、中，Raf激酶介導(dǎo)Ras/Raf/MEK/ERK信號通路由于在人類癌癥的發(fā)生與形成中起到非常重要作用，特別是那些與Raf-1激酶有關(guān)的作用。因此Raf-1激酶為靶點(diǎn)進(jìn)行抗癌藥物的研發(fā)成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。為了得到結(jié)構(gòu)新穎、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的Raf-1激酶抑制劑，通過以Bayer公司開發(fā)報(bào)道的Raf激酶抑制劑索拉非尼(Sorafenib)作為先導(dǎo)化合物，根據(jù)構(gòu)效關(guān)系以及當(dāng)前芳基脲類Raf-1激酶抑制劑的研究進(jìn)展等條件，運(yùn)用傳統(tǒng)藥物設(shè)計(jì)方法設(shè)

3、計(jì)與合成了一系列化合物，共合成10個(gè)目標(biāo)化合物，中間體和目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)過1H NMR、ESI-MS和HR-MS證實(shí)，均為新化合物。通過ADP-Glo激酶檢測試劑盒對目標(biāo)化合物進(jìn)行Raf-1激酶的抑制活性測試實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，所有的目標(biāo)化合物對Raf-1激酶具有一定程度的抑制作用。其中9個(gè)目標(biāo)化合物對Raf-1激酶的抑制活性(IC50)低于1μM。此外，用人類肝癌細(xì)胞HepG-2和人肺腺癌細(xì)胞A549細(xì)胞株對目標(biāo)化合物進(jìn)行體外細(xì)胞活性篩

4、選試驗(yàn)，結(jié)果顯示，目標(biāo)化合物對人肝癌細(xì)胞系HepG2的生長表現(xiàn)出了非常顯著的抑制作用，其中有7個(gè)化合物高于陽性對照物索拉非尼。而對人肺腺癌細(xì)胞株A549的生長則表現(xiàn)出了一般的抑制作用?；衔?0f的抑制活性最好，對HepG2細(xì)胞系的抑制活性是索拉非尼的6倍。而且表現(xiàn)出了非常顯著的選擇性，值得研究。另外，對目標(biāo)化合物進(jìn)行初步的構(gòu)效關(guān)系討論，為進(jìn)一步尋找作用于Raf-1激酶的高效、低毒、特異性強(qiáng)的新型抗癌藥物的研究具有一定的指導(dǎo)意義。

5、>　　 此外，對于已知化合物的結(jié)構(gòu)修飾是發(fā)現(xiàn)新藥的重要手段與途徑。因此，對全新作用機(jī)制的新藥奧帕拉尼(Olaparib，AZD2281)的結(jié)構(gòu)修飾進(jìn)行了研究。主要研究結(jié)果如下:通過以O(shè)laparib為原料對其進(jìn)行化學(xué)修飾，重鉻酸鉀在酸性的條件下將其氧化成Olaparib酮，其活性較好于Olaparib。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步對其酮基進(jìn)行修飾還原，得到一種含有羥基的Olaparib衍生物，也是一個(gè)重要的中間體。研究得到的終產(chǎn)物經(jīng)MS和1H