右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)代謝特點及抑制喉罩置入心血管反應(yīng)有效劑量的研究.pdf

1、肥胖是影響靜脈麻醉藥物藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的重要因素之一，不同種類的靜脈麻醉藥在肥胖患者體內(nèi)的代謝特點各不相同，所產(chǎn)生的臨床效果也有所差異。目前臨床常用體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)來評價肥胖程度。進(jìn)入21世紀(jì)以來，肥胖的發(fā)病率在美國以及包括中國在內(nèi)的許多亞洲國家呈顯著上升趨勢[1,2]。美國一項研究表明肥胖人口數(shù)目占美國總?cè)丝诘?4％，病態(tài)肥胖(BMI≥40 kg/m2)人口數(shù)目達(dá)到美國總?cè)丝诘?％，我國的一項研究表

2、明中國的肥胖人口數(shù)目占全國總?cè)丝诘?.3％[3,4]，隨著肥胖人口數(shù)量的持續(xù)增加，臨床麻醉和重癥監(jiān)護(hù)患者中肥胖患者所占比例也逐年升高。右美托咪定是圍術(shù)期常用的一種高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，有研究證明右美托咪定用于減肥手術(shù)時，在不產(chǎn)生呼吸抑制的條件下減少包括阿片類藥物在內(nèi)的靜脈麻醉藥物總量，同時減輕患者圍術(shù)期的循環(huán)波動，這些藥效特點促使右美托咪定在肥胖人群中的使用頻率日益增加[5]。目前關(guān)于右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)和

3、藥效學(xué)的研究相對較少，由于病態(tài)肥胖患者病理生理的特殊性，依據(jù)正常體重志愿者的臨床試驗數(shù)據(jù)并不完全適用于病態(tài)肥胖志愿者。本課題組在前期研究已證實右美托咪定在一般肥胖患者(35kg·m-2≥BMI≥28kg·m-2)體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)特點與正常體重患者相比有一定的差異，右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)的AUC、Cmax、 CLz和Vl較正常體重患者均顯著性增大[6]。但是前期試驗還存在一些不足，一是所選試驗對象BMI相對較小，未達(dá)到病態(tài)肥胖的

4、標(biāo)準(zhǔn);二是前期研究由于時間和經(jīng)費的限制并未設(shè)置對照組，所得試驗結(jié)果與同時期其他相關(guān)文獻(xiàn)中的研究結(jié)果進(jìn)行對比;三是課題組前期只進(jìn)行了右美托咪定臨床藥代動力學(xué)方面的相關(guān)研究，并未對藥效學(xué)變化特點進(jìn)行觀察和探討。因此本研究第一部分主要是在前期研究的基礎(chǔ)上，以病態(tài)肥胖患者為試驗組，以正常體重患者為對照組，觀察和對比右美托咪定在兩組患者的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)，探討右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)的代謝特點。
　　右美托咪定作為喉罩麻醉中的輔助

5、用藥已得到廣泛應(yīng)用。雖然喉罩置入對喉頭和氣管的機(jī)械刺激小，但是也無法避免對咽喉部交感神經(jīng)的刺激，并通過交感神經(jīng)—垂體—腎上腺軸引起機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)，使血壓升高和心率加快。為了減輕喉罩置入反應(yīng)，誘導(dǎo)過程中往往需要聯(lián)合使用芬太尼或者瑞芬太尼等短效的阿片類藥物，這樣就加大了圍術(shù)期阿片類藥物的使用總量，增加了圍術(shù)期呼吸暫停的發(fā)生率和持續(xù)時間，對患者術(shù)后蘇醒和呼吸功能的恢復(fù)都產(chǎn)生不利影響[7,8]。在喉罩麻醉的誘導(dǎo)過程中可選擇麻醉藥物有很多種，理想

6、的誘導(dǎo)方式是在保障喉罩成功置入的前提下，對患者的造成最小的循環(huán)波動。右美托咪定在不產(chǎn)生呼吸抑制的同時仍具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和催眠等作用，同時可以劑量依賴性地降低血壓和心率，有效地抑制喉罩置入時導(dǎo)致的血壓升高和心率增快[9]。因此我們使用改良上下序貫法測定右美托咪定抑制正常體重患者喉罩置入心血管反應(yīng)的半數(shù)有效劑量(ED50)和95％有效劑量(ED95)有效劑量，觀察右美托咪定用于正常體重女性患者喉罩麻醉的藥效學(xué)特征，為喉罩麻醉過程中鹽酸右美托咪

7、定的使用提供一定的參考。
　　目的：
　　一、觀察右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特征，探討病態(tài)肥胖對右美托咪定代謝特點的影響;
　　二、探討右美托咪定抑制喉罩置入心血管反應(yīng)的有效劑量。
　　方法：
　　經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(2014/11/01)后在ClinicalTrials.gov平臺進(jìn)行臨床試驗注冊（注冊號:NCT02386462）。選擇擇期在全麻下行腹腔鏡胃腸道手術(shù)的患者16例

8、，擇期全憑靜脈麻醉下行腹腔鏡子宮或附件手術(shù)的女性患者30例，ASAⅠ或Ⅱ級，年齡18～55歲，患者或其直系親屬簽署知情同意書。
　　擇期在全麻下行腹腔鏡胃腸道手術(shù)的患者按照肥胖程度的不同分成兩組:
　　(1)正常體重組8例（A組），BMI18～24kg/m2，平均23.75 kg/m2;(2)病態(tài)肥胖組8例（M組），BMI40～50kg/m2，平均45.34 kg/m2。所有患者術(shù)前常規(guī)禁飲禁食且均不使用術(shù)前鎮(zhèn)靜藥物，進(jìn)入手

9、術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測心電圖(ECG)、無創(chuàng)動脈血壓(NIBP)及脈搏氧飽和度(SpO2)，采用腦電雙頻譜指數(shù)(Bispectralindex，BIS)監(jiān)測儀持續(xù)監(jiān)測患者鎮(zhèn)靜深度，開放上肢外周靜脈通道，緩慢滴注復(fù)方乳酸林格式溶液10ml/kg，行左側(cè)橈動脈和右頸內(nèi)靜脈穿刺并置管。所有患者于丙泊酚誘導(dǎo)前經(jīng)右頸內(nèi)靜脈10min恒速泵注1μg/kg的鹽酸右美托咪定，在設(shè)定時間點采集動脈血離心后采用本課題組前期試驗已驗證的HPLC-MS/MS法檢測右美

10、托咪定血漿藥物濃度，通過DAS2.1.1藥代動力學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。從右美托咪定開始泵注后每隔5分鐘記錄一次SBP，DBP，HR和SpO2，直至開始給藥后的30分鐘停止記錄，在開始給藥后的第26分鐘采用OAA/S評分對患者進(jìn)行鎮(zhèn)靜評分。
　　選擇擇期行婦科腹腔鏡手術(shù)患者，年齡18～55歲，ASA分級Ⅰ或Ⅱ級，使用改良序貫法決定每例患者右美托咪定的用藥劑量，初始負(fù)荷劑量設(shè)為1.0μg/kg，根據(jù)患者的心血管反應(yīng)情況調(diào)節(jié)下一例患者右美

11、托咪定的給藥劑量，遞增遞減的梯度標(biāo)準(zhǔn)0.1μg/kg，泵注時間為10min。右美托咪定泵注結(jié)束后靶控輸注丙泊酚，當(dāng)腦電雙頻指數(shù)(BIS)穩(wěn)定在45～55后推注維庫溴銨0.1 mg/kg，3min后置入喉罩。心血管反應(yīng)陽性定義為喉罩置入后2min內(nèi)最高的SBP和/或HR高出基礎(chǔ)值15％。在試驗進(jìn)行過程中，出現(xiàn)至少7個心血管反應(yīng)陽性轉(zhuǎn)陰性拐點則終止研究。依據(jù)概率單位回歸分析法計算出右美托咪定抑制喉罩置入過程中心血管反應(yīng)的ED50、ED95及

12、相應(yīng)的95％可信區(qū)間(CI)。
　　結(jié)果：
　　18例擇期在全麻下行腹腔鏡胃腸道手術(shù)的患者中共計16例患者完成了本次研究，患者一般情況（年齡、性別、身高、血漿清蛋白）差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。右美托咪定在16例患者中的藥動學(xué)特征以二房室開放模型描述最佳。兩組患者右美托咪定的藥物分布半衰期（t1/2α）差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義（p＞0.05），而藥物峰濃度（Cmax）和藥物曲線下面積(AUC)隨著BMI的增大而增大，且差異

13、有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05）。M組與A組相比清除率(CL)、表觀分布容積(Vz)以及消除半衰期(t1/2β)均顯著增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(p＜0.05)。本研究中右美托咪定的藥代動力學(xué)參數(shù)和患者的BMI之間存在一定的線性相關(guān)，其中Cmax和BMI高度相關(guān)，Vz和BMI中度相關(guān)，AUC，CL與BMI弱相關(guān)。在試驗過程中，病態(tài)肥胖患者達(dá)到的鎮(zhèn)靜程度更深，病態(tài)肥胖組患者中OAA/S評分達(dá)到2分的患者數(shù)目更多(p＜0.05），兩組患者的SBP，

14、DBP，HR和SpO2均出現(xiàn)不同程度的下降，其中SBP和DBP的下降幅度的差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義(p＞0.05)，病態(tài)肥胖患者的HR和SpO2下降幅度顯著高于正常體重患者(p＜0.05)，且心率的下降幅度和右美托咪定的血漿藥物峰濃度成正相關(guān)(R2=0.737)。
　　擇期全憑靜脈麻醉下行婦科腹腔鏡手術(shù)的患者進(jìn)行至第28例患者時出現(xiàn)8個心血管反應(yīng)陽性轉(zhuǎn)陰性拐點而終止研究，其中第3例患者和第22例患者因為右美托咪定給藥過程中HR＜50次/

15、min，使用0.5mg的阿托品后恢復(fù)正常，退出本研究，納入數(shù)據(jù)統(tǒng)計的共計26例。納入研究的患者年齡為（38.23±7.75）歲，體重為（57.30±6.95）kg，身高為（161.00±4.15）cm。26例患者共計出現(xiàn)心血管陽性反應(yīng)12例，心血管陰性反應(yīng)14例。按照Probit回歸分析法擬合的概率單位回歸方程為:Probit(P)=3.600-2.331lg(dose)，Probit值呈直線趨勢，擬合優(yōu)度檢測x2=0.495(P=0.

16、992)。依據(jù)方程算得右美托咪定抑制喉罩置入心血管反應(yīng)的ED50為0.65μg/kg，95％可信區(qū)間為0.44～0.80μg/kg，ED95為0.94μg/kg，其相應(yīng)95％CI為0.79～2.47μg/kg
　　結(jié)論：
　　右美托咪定在不同肥胖程度患者的藥代動力學(xué)特征符合二房室開放模型，右美托咪定在病態(tài)肥胖患者體內(nèi)的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點與正常體重患者存在顯著差異，隨著肥胖程度的增加，右美托咪定的Cmax增加，AUC和Vz