流感病毒HA與NA雙抑制藥物分子設計研究.pdf

1、流感病毒在人類世界的強致病和不斷變異給人類的健康造成了持續(xù)的威脅，迫切需要研究新型抗流感病毒藥物特別是廣譜的抗流感病毒藥物?；诮Y構的新藥研究和基于靶點受體的新藥研究隨著計算機技術的發(fā)展得到了快速應用。伴隨著相關計算程序和理論分析的支持開展新藥物設計研究成為可能。本論文共五個章節(jié)，主要采用Gaussian09結構計算軟件和統(tǒng)計分析手段進行藥物研究與設計，第一章為研究簡要，第二章是新型嘧啶類化合物作為神經(jīng)氨酸酶（NA，Neuraminid

2、ase）抑制劑的量子化學研究，第三章是N取代奧斯他韋衍生物作為NA抑制劑的QSAR研究，第四章是苯磺酰胺類衍生物作為HA（HA，Hemagglutinin）的QSAR研究，第五章是對NA和HA雙抑制的分子設計研究。
　　第一章：簡述了計算機輔助藥物分子設計中的量子化學研究方法。對流感病毒的結構與特征進行了介紹。介紹了抗流感病毒藥物的研究方向和研究現(xiàn)狀以及面臨的一些問題。由于HA與NA在流感病毒復制過程中都與唾液酸相關，NA和HA抑

3、制劑研究也都以唾液酸為底物展開，因而創(chuàng)新性的提出研究對HA和NA雙抑制作用的藥物分子設計研究是具有重要意義的。
　　第二章：文獻報道了6-氧代-1,4,5,6-四氫嘧啶-5-羧酸衍生物對NA抑制劑具有不錯的抑制活性，選定活性好的幾個分子運用密度泛函理論進行量子化學計算研究，結合文獻報道的嘧啶化合物對NA抑制活性數(shù)據(jù)進行分析，得到嘧啶類化合物結構與NA抑制活性的構效關系。為進一步研究NA抑制劑結構與NA抑制活性的構效關系提供理論依據(jù)

4、。
　　第三章：奧斯他韋作為當前主要使用的NA抑制劑，由于口服利用度差和耐藥性的出現(xiàn)，奧斯他韋衍生物研究成為新型NA抑制劑的重要研究方向。本章根據(jù)文獻報道的系列N取代奧斯他韋衍生物的結構與抑制活性信息，利用DFT方法對化合物量子化學信息進行計算，使用QSAR方法構建N取代奧斯他韋衍生物抑制NA活性的定量構效關系方程，為設計雙抑制作用的新分子提供理論支持。
　　第四章：文獻報道了苯磺酰胺類衍生物對HA具有較好的抑制活性，本章根

5、據(jù)文獻報道的系列苯磺酰胺類衍生物的結構與抑制活性信息，利用DFT方法對化合物進行計算研究，使用QSAR方法構建苯磺酰胺類衍生物抑制HA活性的定量構效關系方程，為設計雙抑制作用的新分子提供理論支持。
　　第五章：根據(jù)第三章和第四章的定量構效關系方程并結合NA與HA的活性中心結構特點設計新型具有雙抑制作用的流感病毒藥物分子，設計出的分子運用DFT方法進行結構計算，計算的結構參數(shù)分別帶入方程都得到了很好的理論預測值，但也有些分子理論預測