可逆自交聯(lián)的生物可降解聚合物膠束用于腫瘤主動(dòng)靶向化療.pdf

1、抗癌藥物如阿霉素（DOX）、紫杉醇（PTX）、多烯紫杉醇（DTX）等對(duì)腫瘤的抑制作用直接，但是毒副作用大；而聚合物膠束納米藥物通常血液循環(huán)時(shí)間更長(zhǎng)、最大耐受劑量更高、毒副作用更低，已應(yīng)用到臨床實(shí)驗(yàn)的不同階段，如裝載DOX的NK911和裝載DTX的BIND-014。而第一個(gè)基于聚合物膠束的納米藥物，載PTX的聚乙二醇-聚乳酸膠束（Genexol-PM）已于2007年在韓國(guó)被批準(zhǔn)用于乳腺癌、肺癌和卵巢癌的治療。盡管如此，這些傳統(tǒng)聚合物膠束存

2、在著體內(nèi)穩(wěn)定性差、藥物過(guò)早泄漏、腫瘤部位藥物富集量低、腫瘤細(xì)胞選擇性差、細(xì)胞攝取率低和腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物釋放不充分等缺陷，使其腫瘤療效大打折扣。因此，進(jìn)一步克服以上缺陷并提高聚合物膠束納米藥物的抗腫瘤效果勢(shì)在必行。論文第一章綜述了聚合物膠束納米藥物的性質(zhì)、應(yīng)用、存在的瓶頸和最新發(fā)展動(dòng)態(tài)，并提出了本論文的設(shè)計(jì)思路。
　　第二章中，基于本實(shí)驗(yàn)室的功能性單體1，2-二硫戊環(huán)三亞甲基碳酸酯（DTC），我們?cè)O(shè)計(jì)合成了腫瘤靶向、還原敏感可逆自交聯(lián)

3、的生物可降解膠束納米藥物（cRGD-RCCMs）用于惡性腦膠質(zhì)瘤的主動(dòng)靶向化療。膠束由嵌段聚合物聚乙二醇-b-聚（ε-己內(nèi)酯-co-二硫戊環(huán)三亞甲基碳酸酯）（PEG-P(CL-DTC)）和cRGD修飾的聚合物cRGD-PEG-P(CL-DTC)自組裝、自交聯(lián)制備得到cRGDX-RCCMs。該膠束尺寸?。?0-50納米）、分布窄（0.1）、生物相容性好、且能高效裝載DOX。載DOX的膠束（DOX-cRGD-RCCMs）由于自交聯(lián)可在生理?xiàng)l

4、件下穩(wěn)定，而在還原條件下快速解交聯(lián)釋放藥物。MTT實(shí)驗(yàn)表明，cRGD-RCCMs對(duì)αvβ3受體過(guò)表達(dá)的U87MG細(xì)胞具有顯著的靶向性，其中DOX-cRGD30-RCCMs的靶向治療效果最好，其半致死濃度（IC50）為1.89μg/mL，比無(wú)靶向DOX-RCCMs低5.7倍，比商業(yè)化的PEG化脂質(zhì)阿霉素里葆多（DOX-LPs）低2.5倍。流式細(xì)胞儀和激光共聚焦顯微鏡研究顯示，DOX-cRGD-RCCMs通過(guò)αvβ3受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用高效進(jìn)

5、入U(xiǎn)87MG細(xì)胞并在細(xì)胞內(nèi)快速釋放DOX。在小鼠體內(nèi)的研究表明，cRGD-RCCMs的血液循環(huán)消除相半衰期為4.7 h，比沒(méi)交聯(lián)的對(duì)照膠束PEG-PCL（1.2 h）循環(huán)時(shí)間延長(zhǎng)了3.9倍，自由DOX的11.7倍。在荷人腦膠質(zhì)瘤U87MG的裸鼠實(shí)驗(yàn)中，尾靜脈注射8 h后DOX在腫瘤部位的富集量高達(dá)7.7％ID/g，是無(wú)靶向組和里葆多組富集量的3.3倍；腫瘤的抑制效果隨cRGD含量從0增到30%而顯著依次增加，其中DOX-cRGD30-R

6、CCMs能強(qiáng)有力地抑制腫瘤生長(zhǎng)而基本無(wú)毒副作用，將荷瘤裸鼠的生存周期延長(zhǎng)至66天，而里葆多組毒副作用明顯，生存周期短。
　　肺癌是“眾癌之首”，發(fā)病率和死亡率都居高不下，其中80%的肺癌患者為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），手術(shù)治愈率低、易復(fù)發(fā)。因此，研究高效的肺癌靶向的多功能納米膠束藥物顯得至關(guān)重要。第三章我們?cè)O(shè)計(jì)合成了基于三亞甲基碳酸酯（TMC）與DTC的共聚物、并偶聯(lián)肺癌特異性靶向的多肽CC9得到（CC9-PEG-P(TMC-D

7、TC)），制備了肺癌靶向、裝載 DTX的可逆自交聯(lián)聚合物膠束納米藥物（DTX-CC9-RCMs）用于肺癌的高效靶向傳遞。裝載DOX和DTX的膠束粒徑?。?8 nm）、效率高、穩(wěn)定性高、具有還原響應(yīng)性藥物釋放的性能。DTX-10%CC9-RCMs可靶向性地殺死肺癌細(xì)胞H460，IC50為0.22μg/mL，比沒(méi)靶向膠束降低6倍、自由DTX降低1.5倍，主要是由于其通過(guò)αvβ6受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用高效進(jìn)入H460細(xì)胞并快速釋放藥物所致。生物分