纖維肌痛藥物NBI-89138的制藥工藝研究.pdf

1、米娜普倫，1996年在法國主要用于治療大多數(shù)的抑郁癥，于2009年1月14日被美國FDA批準(zhǔn)作為第三類用于纖維肌痛綜合征的治療藥物。屬于5-羥色胺(SERT)和去甲腎上腺素(NET)再攝取抑制劑，能同時(shí)抑制神經(jīng)元對(duì)5-羥色胺和去甲腎上腺素的再吸收。其中5-羥色胺的抑制可以改善抑郁癥的病情，而對(duì)去甲腎上腺素重吸收的抑制則可以很好的減輕慢性疼痛。
　　 NBI-89138作為米娜普倫的一個(gè)衍生物，同樣具有5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝

2、取抑制。其中去甲腎上腺素和5-羥色胺的IC50值分別為2.3 nM和32 nM，其活性是米娜普倫(NET IC50=77 nM，SERT IC50=420 nM)的10余倍。此外，使用嚙齒類動(dòng)物的脊椎神經(jīng)結(jié)扎疼痛模型上的研究結(jié)果顯示，NBI-89138與米那普侖一樣有著低劑量高功效的效果。同時(shí)，NBI-89138在幾個(gè)動(dòng)物上顯示出較為理想的藥代動(dòng)力學(xué)特性，包括較高的口服利用率和更好的大腦滲透率。
　　 本課題以文獻(xiàn)報(bào)道的路線為基

3、礎(chǔ)，對(duì)各個(gè)反應(yīng)步驟體系進(jìn)行了深入研究，均有較大的改動(dòng)，使其適用于纖維肌痛藥物NBI-89138的合成。并且經(jīng)濟(jì)，節(jié)能，易于操作，通過完成公斤級(jí)實(shí)驗(yàn)，有效的驗(yàn)證了該路線在放大生產(chǎn)上的可行性。從(1S，2R)-1-(2-噻吩)-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷-2-酮為原料通過內(nèi)脂開環(huán)，羥基疊氮化，最后還原疊氮，制成鹽酸鹽得到最終產(chǎn)物纖維肌痛藥物NBI-89138。該工藝路線通過使用AlCl3的體系來開環(huán)，既避免了使用危險(xiǎn)的金屬鋰試劑，同時(shí)由

4、于該反應(yīng)能在較為溫和的條件下反應(yīng)，將反應(yīng)能耗降低。并通過優(yōu)化投料順序的研究，避免了難以除去的雜質(zhì)的生成。將羥基先與MsCl反應(yīng)后再疊氮化，雖然看似比LiN3/CBr4/Ph3P的體系多了一步。但實(shí)際上卻避免了難處理的三苯氧磷，并得到了較高的收率。通過落錘試驗(yàn)和差示掃描量熱法(DSC)對(duì)疊氮化合物中間體的研究，我們提出了一套操作規(guī)范，來保證在放大生產(chǎn)中操作危險(xiǎn)的疊氮化合物的安全性，并通過多批次公斤級(jí)放大生產(chǎn)驗(yàn)證了其可行性。利用Zn/NH4

5、Cl體系取代了文獻(xiàn)報(bào)道中Pd/C催化氫化還原疊氮，既避免了C=C被還原，也極大的降低了反應(yīng)的成本。
　　 最后，我們得到了一條溫和的，具有選擇性的合成鹽酸(1S，2R)-2-胺甲基-1-（2-噻吩）-N，N-二烯丙基環(huán)丙甲酰胺，即纖維肌痛藥物NBI-89138的合成路線。最終產(chǎn)率80％，比已有的合成路線的產(chǎn)率提高了約15倍。最終產(chǎn)物經(jīng)機(jī)元素分析、紅外光譜分析、1HNMR分析、13CNMR分析、質(zhì)譜分析、差熱分析與最終產(chǎn)物相符，碳