含炔基手性釕(Ⅱ)配合物的合成、表征及其誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡的作用機(jī)制.pdf

1、手性多吡啶釕(Ⅱ)配合物作為一種潛在化療藥物一直是人們研究的一類(lèi)重要的金屬配合物，大量的實(shí)驗(yàn)證實(shí)這一類(lèi)化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞具有良好的抑制作用，并且在體外可以與各種核酸序列以插入、溝槽、靜電模式結(jié)合。近年來(lái)，手性多吡啶釕(Ⅱ)配合物作為抗腫瘤藥物已取得了突破性的進(jìn)展，不但大量的結(jié)構(gòu)改構(gòu)手性化合物被報(bào)道，并且其具體的作用機(jī)制也進(jìn)一步研究表明證實(shí)為手性多吡啶釕(Ⅱ)配合物可以通過(guò)介導(dǎo)Bcl-2的表達(dá)，激活線粒體Caspase凋亡通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋

2、亡。然而，手性釕配合物，乃至所有的金屬配合物的跨膜吸收、被腫瘤細(xì)胞吸收量一直是困擾這類(lèi)化合物進(jìn)一步發(fā)展的障礙；并且隨著蛋白與基因組學(xué)的興起，越來(lái)越多的關(guān)鍵靶點(diǎn)開(kāi)始被人們了解與掌握。本研究課題利用微波輔助合成 Sonogashira反應(yīng)將炔基這一具有獨(dú)特電子輸送效應(yīng)的基團(tuán)引入手性多吡啶釕(Ⅱ)配合物，實(shí)現(xiàn)了手性釕(Ⅱ)配合物高效跨膜并且靶向腫瘤細(xì)胞核的目的，進(jìn)一步篩選其抗腫瘤活性并對(duì)其抗腫瘤作用機(jī)制進(jìn)行初步探究。
　　微波輔助Son

3、ogashira偶聯(lián)反應(yīng)是一種在過(guò)渡金屬化合物尤其是釕配合物中引入炔基的簡(jiǎn)單、高效的方法；手性多吡啶釕(Ⅱ)前體單晶結(jié)構(gòu)顯示空間構(gòu)型差異的手性釕(Ⅱ)前體化合物結(jié)合12個(gè)結(jié)晶水和一個(gè)對(duì)應(yīng)構(gòu)型的酒石酸分子。激光共聚焦分子定位、實(shí)施熒光監(jiān)測(cè)等手段研究發(fā)現(xiàn)炔基的引入，使手性多吡啶釕(Ⅱ)配合物快速、高效的被腫瘤細(xì)胞吸收，并且在細(xì)胞核周?chē)患?。采用MTT方法評(píng)價(jià)了炔基修飾手性多吡啶釕(Ⅱ)配合物的抗腫瘤活性，發(fā)現(xiàn)目標(biāo)化合物對(duì)MDA-MB-231

4、高轉(zhuǎn)移乳腺癌具有顯著的選擇性與抑制作用，化合物3與化合物4對(duì)高轉(zhuǎn)移乳腺癌細(xì)胞的IC50值達(dá)到32.1μg/mL和36.9μg/mL，與陽(yáng)性對(duì)照順鉑的IC5036.8μg/mL相當(dāng)。炔基修飾手性多吡啶釕(Ⅱ)配合物可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，并且抑制乳腺癌細(xì)胞遷移，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。這一類(lèi)化合物誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡很可能與阻斷miR-21在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)，從而引起對(duì)下游c-myc、Bcl-2的表達(dá)異常有關(guān)。
　　綜上所述，可以初步推測(cè)