二元結(jié)構(gòu)青藤堿衍生物的制備及其抗神經(jīng)炎癥活性研究.pdf

1、從天然產(chǎn)物中尋找活性先導(dǎo)化合物，對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，以提高化合物的活性和降低毒性是目前研制新藥的一條重要途徑。青藤堿(sinomenine，Sino)足從植物青風(fēng)藤中分離得到的異喹啉類生物堿，具有抗炎、免疫、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心律失常等多種活性。近年來關(guān)于神經(jīng)炎癥與神經(jīng)性退行性疾病關(guān)系的研究日益受到重視，研究發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)的免疫炎癥反應(yīng)是阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)等神經(jīng)退行性疾病的一個重要發(fā)病因素。青藤堿和咖啡酸苯乙酯

2、(CAPE)對NF-κB信號通路都具有顯著抑制作用。因此我們綜合青藤堿和CAPE的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，設(shè)計兼有CAPE結(jié)構(gòu)片段的二元結(jié)構(gòu)青藤堿衍生物。并測定了衍生物在BV-2細(xì)胞模型上的抗神經(jīng)炎癥活性及對端粒酶的激活作用，為進(jìn)一步合成新的青藤堿衍生物及活性研究奠定了基礎(chǔ)。本研究的主要內(nèi)容和結(jié)論如下:
　　1.通過Heck反應(yīng)將多種取代基引入青藤堿母核及其類似物上，制備了12個新的二元結(jié)構(gòu)青藤堿衍生物。
　　通過硼氫化鈉還原和H2/Pd

3、-C還原，對青藤堿C環(huán)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制備了S-2、S-3及S-4二個青藤堿結(jié)構(gòu)類似物。再采用高選擇性的N-碘代丁二酰亞胺(NIS)作為鹵化試劑，與青藤堿及其結(jié)構(gòu)類似物進(jìn)行鹵化反應(yīng)，制備出4個1-碘代衍生物（1c、2c、3c和4c）。最后通過Heck反應(yīng)制備出12個二元結(jié)構(gòu)的青藤堿衍生物。采用核磁及質(zhì)譜等方法確證了目標(biāo)化合物結(jié)構(gòu)。
　　2.目標(biāo)化合物的體外抗炎活性評價。
　　采用LPS刺激BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞建立抗神經(jīng)炎癥細(xì)胞模

4、型，考查12個二元結(jié)構(gòu)青藤堿衍生物的抗神經(jīng)炎癥活性。采用MTT法測定二元結(jié)構(gòu)青藤堿衍生物對BV-2細(xì)胞活性的影響，選出5個細(xì)胞存活率較大的化合物:H1-4，H2-4，H1-3，H2-3和H3-4，其細(xì)胞存活率（藥物濃度5μM）分別為93.4％、87.7％、80.2％、80.5％和94.0％;通過硝酸還原酶法檢測其對BV-2產(chǎn)生NO的抑制作用，優(yōu)選兩個衍生物H1-4和H2-4，其對BV-2釋放NO能力有顯著的抑制作用，抑制率分別為61.6