離子通道Markov建模及分析——基于進化計算方法.pdf

1、細(xì)胞電活動是生命現(xiàn)象的基本特征之一,而離子通道是其物理基礎(chǔ)。許多重要的生理過程,如細(xì)胞的興奮性、細(xì)胞體積和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定、神經(jīng)信號的產(chǎn)生和傳導(dǎo)、細(xì)胞分裂、生殖發(fā)育、肌肉運動、激素和神經(jīng)遞質(zhì)分泌等都跟離子通道密切相關(guān)。因此,研究細(xì)胞活動背后的離子通道機制具有十分重要的理論意義和實際應(yīng)用價值。
　　BK通道(大電導(dǎo)Ca2+激活K+通道)是眾多離子通道中的一種,同時受Ca2+和電壓兩種信號調(diào)控,廣泛地表達于大量的興奮和非興奮細(xì)胞中。它參與

2、了許多重要的生理過程,如動作電位的形成及肌肉的活動等,其Ca2+敏感性和β1亞基對神經(jīng)信號傳導(dǎo)以及血管張力的保持至關(guān)重要,具有很高的研究價值和意義。
　　在研究離子通道工作機制的各種方法中,離子通道Markov模型是反映通道在特定的生理條件作用下各狀態(tài)之間轉(zhuǎn)移動態(tài)關(guān)系的數(shù)學(xué)模型,可定量刻畫離子通道的工作機制,解釋離子通道蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和生理功能,揭示離子通道相關(guān)疾病的致病機理。然而,在Markov建模過程中常遇到模型結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜,參

3、數(shù)過多,建模數(shù)據(jù)量太大等問題,傳統(tǒng)方法求解通常很難得到一個滿意的結(jié)果,甚至無法求解。同時,BK通道的Ca2+敏感性測定以及β1亞基的功能分析不僅需要進行Markov建模,還涉及到復(fù)雜逆問題的求解,現(xiàn)有分析工具和方法無法有效進行。
　　進化計算是一種基于自然進化的隨機搜索方法。它使用概率搜索技術(shù),擅長解決全局優(yōu)化問題,搜索過程不依賴于初始值、梯度信息或其它輔助知識,對問題的種類有很強的魯棒性,為本論文中所研究的建模優(yōu)化問題和逆問題提

4、供了有效手段。
　　本論文研究采用電生理實驗技術(shù)結(jié)合計算機仿真模擬手段,利用進化算法對大量離子通道進行了Markov建模,并針對BK通道的鈣敏感性及其β1亞基的功能進行了定量的分析:
　　首先,通過對電生理實驗技術(shù)和數(shù)據(jù)進行分析,開發(fā)了一套離子通道Markov自動建模軟件CeL。該軟件基于本論文設(shè)計的一種進化計算方法——PSO+GSS(粒子群+黃金分割法)算法,此外,為了使CeL軟件可快速有效地進行,論文中還提出一套參數(shù)初值

5、預(yù)估方法。將其應(yīng)用到各個模型的參數(shù)優(yōu)化中,取得了更好的優(yōu)化效果。CeL軟件的性能已大大超越目前已有的同類型軟件(QuB,Neuron等),處于國際領(lǐng)先水平。另外,論文分析了大量電生理實驗數(shù)據(jù),并建立了大量通道的Markov模型,如BK通道,KV通道,Ca通道和NaV通道等。
　　然后,分析了激光閃光光解快速釋放鈣離子后激發(fā)的電流(flash電流),發(fā)現(xiàn)了BK電流雙相激活、快相比例常數(shù)Rf的電壓依賴性等一些不尋常特性,并以flash

6、電流為媒介,進化算法為基礎(chǔ),在世界上首次精確地計算出細(xì)胞局部內(nèi)Ca2+濃度的變化過程,在此基礎(chǔ)上還提出了一種Ca2+結(jié)合速率常數(shù)的計算方法并計算了BK通道四種變異體的Ca2+結(jié)合速率常數(shù)?？紤]到Ca2+在BK通道中的第二信使功能,此項工作對于研究神經(jīng)信號的產(chǎn)生和傳導(dǎo)機制具有十分重要的意義。
　　最后,分析了BK(α亞基)和BK(α+β1亞基)電流數(shù)據(jù),建立了對應(yīng)的BK50態(tài)模型,此模型為世界上第一個成功建立的完整的50態(tài)BK模型。

7、接下來,利用建立的50態(tài)BK模型,對平滑肌細(xì)胞的動作電位進行了建模并模擬了其動作電位。對比研究結(jié)果表明:β1亞基會增強細(xì)胞的極化以及降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度,最終導(dǎo)致動脈松弛。本研究為理解潛在的血壓調(diào)節(jié)機制奠定了基礎(chǔ)。此外,由于細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]的變化與動脈直徑的變化一致,所以我們預(yù)測:β1亞基基因為人類高血壓的一個候選遺傳基因位點。
　　綜上所述,本論文揭示了BK通道及其不同變異體的鈣和電壓敏感性關(guān)系以及β1亞基的調(diào)控機制,為潛在的神經(jīng)