注射用鹽酸納洛酮的制備及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、納洛酮合成于1963年，美國1971年應(yīng)用于臨床，我國也于1990年正式上市。該藥用于嗎啡類藥物過量或急性中毒，對抗呼吸抑制和其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制癥狀，可使昏迷者迅速復(fù)蘇。由于鹽酸納洛酮注射液耐熱性差，溶液的澄清度與顏色、有關(guān)物質(zhì)和含量長期放置過程中不合格，不利于長期保存。近年來，市面上的關(guān)于鹽酸納洛酮的品種較多，包括注射劑、眼部給藥制劑、透皮給藥制劑、舌下片等。本論文在對文獻(xiàn)資料研究的基礎(chǔ)上，參考相同藥物的研究狀況及其他藥物同一劑型的

2、研究方案，仿制研究了注射用鹽酸納洛酮處方及其制備工藝，并參考被仿品標(biāo)準(zhǔn)建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，考察了制劑的初步穩(wěn)定性，為新藥申報及審批后規(guī)?；a(chǎn)提供試驗依據(jù)。
　　處方及制備工藝:設(shè)計了兩種不同規(guī)格制劑處方，以產(chǎn)品性狀及再分散性為評價指標(biāo)，對賦形劑的種類及用量進(jìn)行了篩選。為驗證其符合用藥相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對其pH值進(jìn)行測定，結(jié)果在3.0～5.0之間，能夠符合用藥標(biāo)準(zhǔn)，為制定其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提供了基礎(chǔ);熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）檢查是注射劑需控制的重要指標(biāo)，在注

3、射液的制備中，通常采用加入適量的活性炭的方法除熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）。而活性炭使用不當(dāng)時往往會對藥物產(chǎn)生吸附，使其含量降低，因此應(yīng)對活性炭的用量和使用方法進(jìn)行考察，在達(dá)到去除熱原（細(xì)菌內(nèi)毒素）的前提下，盡量減少對主藥吸附，本品考察指標(biāo)為加活性炭前后的含量變化（吸附量）及細(xì)菌內(nèi)毒素的檢查情況。確定賦形劑種類、pH值及活性炭用量后，按照設(shè)計的工藝進(jìn)行生產(chǎn)即得不同規(guī)格產(chǎn)品。
　　質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn):對6批試制品進(jìn)行了性狀、鑒別、酸度、澄清度與顏色、水

4、分、有關(guān)物質(zhì)、細(xì)菌內(nèi)毒素、裝量差異、含量測定及配伍等相關(guān)研究。根據(jù)研究結(jié)果并結(jié)合穩(wěn)定性研究結(jié)果驗證了注射用鹽酸納洛酮質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
　　初步穩(wěn)定性試驗:對本品兩個規(guī)格各三批樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，結(jié)果如下:
　　經(jīng)光照(4500lx)、高溫(60℃)、高濕試驗，產(chǎn)品性狀及酸度均無明顯變化，澄明度及溶液的澄清度均符合規(guī)定。其中，光照10天后樣品中有關(guān)物質(zhì)有所增加，含量相應(yīng)下降;高溫10天，有關(guān)物質(zhì)略有增加，含量下降較少;高濕10天樣

5、品的有關(guān)物質(zhì)和含量均無明顯變化。表明本品對高濕及高溫相對穩(wěn)定，對光照穩(wěn)定性略差。
　　對本品進(jìn)行加速試驗(40℃)6個月，產(chǎn)品性狀及酸度均無顯著變化，澄明度及溶液的澄清度均符合規(guī)定，有關(guān)物質(zhì)有所增加，但少于光照10天增加量，樣品仍符合標(biāo)，含量相應(yīng)下降。
　　長期留樣穩(wěn)定性考察12個月，樣品的性狀及酸度均幾無變化，澄明度及溶液的澄清度均符合規(guī)定，有關(guān)物質(zhì)略有增加，含量有所下降，至12個月時無菌檢查符合規(guī)定。室溫穩(wěn)定性考察仍在進(jìn)