基于聚賴氨酸的新型抗腫瘤藥物輸送體系的研究.pdf

1、抗腫瘤藥物主要包括小分子抗腫瘤藥物和大分子抗腫瘤藥物。小分子中的氮芥藥物是研究最早的抗腫瘤藥物，其療效差且毒性高。而大分子藥物主要是指大分子鍵合藥物和基因藥物。大分子鍵合藥物由于具有利用EPR效應靶向腫瘤的能力而得到大量研究。大分子基因藥物的主要問題在于其輸送載體的選擇，如何制備高效的載體是其研究的主要方向。
　　鑒于目前小分子氮芥藥物不存在EPR效應，無靶向性，藥物療效差且對正常組織和器官損傷嚴重的缺點，本文合成了基于聚賴氨酸(

2、polylysine，PLL)的大分子氧氮芥鍵合前藥，體外實驗表明該藥物能夠在模擬體內(nèi)條件下被還原為氮芥藥物而發(fā)揮藥效。該大分子氧氮芥藥物對HepG2細胞的細胞毒性要弱于小分子苯丁酸氮芥，但在HepG2荷瘤裸鼠模型中，其抑瘤效果要明顯好于苯丁酸氮芥，同時與小分子苯丁酸氮芥相比，這種新型的大分子氧氮芥藥物還具有較低的毒性。因此，這個新型的大分子藥物可能是一類新型的抗癌藥物。
　　聚賴氨酸是常用于基因輸送的陽離子聚合物載體，其手性有可

3、能是影響其基因轉染效率的重要因素。為此，我們用3種不同手性的聚賴氨酸(PL)——PLL、PDL和PDLL和3種不同手性的環(huán)氧丙烷(PO)——(R)PO，(S)PO和(R，S)PO通過交叉反應得到9種具有不同的主鏈和側鏈手性的聚合物，研究了載體手性與基因轉染效率間的關系發(fā)現(xiàn)，聚合物主鏈手性對基因轉染有重要影響;主鏈L構型聚合物與DNA形成的復合物納米顆粒(polyplexes)的轉染效率明顯高于D和DL構型的聚賴氨酸，而側鏈手性并沒有此影