奧普力農(nóng)合成工藝研究.pdf

1、奧普力農(nóng)(olprinone)是由日本開(kāi)發(fā)的選擇性地阻礙環(huán)磷酸腺苷的磷酸二酯酶Ⅲ(PDE3)抑制劑，在治療急性心力衰竭和心臟手術(shù)后早期心臟衰竭方面，療效較為顯著。國(guó)內(nèi)類似的藥物有氨力農(nóng)、米力農(nóng)等，但奧普力農(nóng)與氨力農(nóng)、米立農(nóng)相比，療效更好，副作用更少。目前我國(guó)尚無(wú)鹽酸奧普力農(nóng)及其制劑的進(jìn)口或生產(chǎn)。因此，鹽酸奧普力農(nóng)的合成研究越來(lái)越受到重視。
　　本文參考文獻(xiàn)對(duì)奧普力農(nóng)的合成路線進(jìn)行了研究，設(shè)計(jì)了一條穩(wěn)定性好、收率高、安全的適合工業(yè)化

2、生產(chǎn)的路線，以2-氨基-5-溴吡啶為起始原料，經(jīng)過(guò)縮合反應(yīng)、格氏反應(yīng)、臭氧化反應(yīng)、甲叉化反應(yīng)、環(huán)合、成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物，部分中間體還摸索了HPLC檢測(cè)條件并檢測(cè)了其純度。同時(shí)，為了更好的控制產(chǎn)品質(zhì)量，通過(guò)對(duì)OP-5中氰基水解生成酰胺或羧酸的考察，成功制得兩個(gè)雜質(zhì)。
　　本文還優(yōu)化了合成工藝。在環(huán)合反應(yīng)中，通過(guò)加入濃鹽酸活化縮醛，使合成OP-1的工藝具有穩(wěn)定的可重復(fù)性;格氏反應(yīng)制備OP-2中，通過(guò)對(duì)四氫呋喃含水量的考察，確定0.1％為

3、含水量上限，有利于指導(dǎo)工業(yè)化生產(chǎn)，通過(guò)對(duì)溴乙烷當(dāng)量的考察，溴乙烷的當(dāng)量比為3時(shí)，使格氏反應(yīng)易于引發(fā)并能減少雜質(zhì)的生成;在臭氧化制備OP-3中，考察了溫度(-5～0℃)、攪拌速度(1000RPM)和鹽酸濃度（摩爾比為1.2∶1）等因素，同時(shí)在制備OP-2、OP-3中省略了精制步驟，后處理簡(jiǎn)單，將收率從74％提高到82％;在甲叉化制備OP-4中，通過(guò)對(duì)溫度的考察，確定80℃為較佳的反應(yīng)溫度，將收率從文獻(xiàn)的55.1％提高到78.6％，后處理更