螺內酯中雜質的研究與控制.pdf

1、螺內酯是留鉀型利尿藥，為了提高產品質量，使其順利進入歐美等高端市場，對公司生產的螺內酯雜質概況進行了分析研究工作，并進行了生產工藝的優(yōu)化。
　　首先，確定有關雜質檢測方法，并對檢測方法的準確度、精密度、專屬性、檢出限、定量限、線性及范圍、耐用性等進行驗證。
　　對連續(xù)10批的螺內酯產品進行有機雜質檢測統(tǒng)計，確定了螺內酯產品中有4種雜質，其中含量大于0.10％的雜質有3個。根據(jù)ICHQ3A雜質研究指南要求以及國外客戶對雜質結構

2、和雜質標準品的要求，對三種雜質進行了結構的鑒定。
　　通過分離手段從產品中富集純化得到了雜質，通過進行MS以及NMR等波譜檢測分析發(fā)現(xiàn)：雜質A為7α-(乙酰硫基)-17α,21-羥基-3-氧-孕甾-4-烯-21-羧酸,γ-內酯；雜質B為7α-(乙酰硫基)-17α-乙氧基甲基-17β-羥基-3酮雄甾；雜質C為7α-(乙酰硫基)-17α-羥基-3-氧-孕甾-1,4-二烯-21-羧酸,γ-內酯。由結構進而分析了雜質產生機理，發(fā)現(xiàn)三個雜質

3、均是中間合成反應的副產物，雜質A是在脫酯反應中產生的副產物再經(jīng)縮合反應后生成的；雜質B是在內酯反應中產生的副產物帶入坎利酮中再經(jīng)縮合反應后生成的；雜質C則是脫氫反應中產生的副產物再經(jīng)內酯、脫酯及縮合反應后生成。
　　接下來在工藝優(yōu)化試驗中對雜質A、C的控制進行正交試驗篩選，對雜質B的工藝進行改進不但使各中間體的質量有了明顯的提升，而且雜質A、B、C含量分別降低了0.18%、0.10%和0.08%，使螺內酯雜質在生產流程中得到定量控